Регуляция ферментативной активности - Коэн Ф.
Скачать (прямая ссылка):
Процесс начинается с того, что компонент С1 узнает комплекс, образованный иммуноглобулином IgG или IgM с внедрившейся клеткой. Узнавание осуществляет С1 q, который специфически связывается с антителом. По-видимому, это взаимодействие индуцирует изменение конформации Clq, далее происходит кон-формационное изменение С1г, которое превращает его в протеиназу С 1г. Этот фермент расщепляет затем одну пептидную связь в молекуле Cls, превращая его в
Мембрана
Участок Г Участок II Участок III
Рис. 3.6. Схема классического пути комплемента: q, г и s — субъединицы комплекса С1; а и b — соответственно N- и С-концевые •фрагменты модифицированных факторов. Протеиназы обозначены горизонтальными черточками [50].
лротеиназу Cls. Clr и Cls ингибируются ДФФ, и аминокислотные последовательности вокруг модифицированных остатков серина показывают, что эти белки входят в семейство сериновых протеиназ (табл. 3.3).
Cls расщепляет пептидные связи в компонентах С4 и С2, в результате чего образуются компоненты С4Ь (С-концевой фрагмент С4) и С2а (С-концевой фрагмент С2). С4Ь связывается с другим участком на мембране внедрившейся клетки. С2а образует комплекс с С4Ь и становится протеиназой. Затем комплекс С2а—С4Ь расщепляет СЗ [56]. Комплекс С2а—С4Ь— —СЗЬ расщепляет С5. С-концевой фрагмент С5 (С5Ь) стимулирует образование комплекса между всеми остальными компонентами комплемента в третьем участке мембраны внедрившейся клетки; при этом дальнейшего протеолиза не происходит. Внедрение комплекса С5Ь—9 в мембрану нарушает ее упорядоченную структуру, и она становится проницаемой.
Комплексы С2а—С4Ь и С2а—С4Ь—СЗЬ представляют собой высокоспециализированные протеиназы. Единственным известным субстратом для первого комплекса является СЗ, а для второго— С5. Таким образом, С2а можно считать особой протеиназой, специ-
фичность которой определяется взаимодействием с двумя регуляторными субъединицами С4Ь и СЗЬ.
Связывание СЗЬ и С4Ь с клеточной мембраной, по-видимому, способствует фагоцитозу чужеродных клеток лейкоцитами, моноцитами и макрофагами. Следует добавить, что фрагменты СЗа и С5а, которые непосредственно «не используются» в системе комплемента (рис. 3.6), обладают несколькими видами собственной биологической активности; например, они вызывают сокращение гладких мышц, а С5а стимулирует хе-мотаксическое движение лейкоцитов.
В плазме крови существует и вторая система комплемента, которая встречается наряду с уже описанной, классической системой на уровне СЗ. Путь превращений, в котором участвует вторая система, называется альтернативным путем. Он активируется иммунными комплексами, которые образуют иммуноглобулины IgG и IgA, а также некоторыми структурами иной природы, такими, как клеточные стенки дрожжей или бактерий.
Фермент, расщепляющий СЗ на альтернативном пути, представляет собой комплекс, образованный про-геиназой, названной фактором В, и СЗЬ. Подобная ситуация, при которой продукт реакции (СЗЬ) является одновременно компонентом фермента, катализирующего эту реакцию, означает, что альтернативный путь способен к самоускорению. Фактор В активируется при расщеплении сериновой протеиназой — факто-ром D. Фактор D, вероятно, уникален среди сериновых протеиназ плазмы в том отношении, что для него не известен зимоген, и он циркулирует в форме активного фермента. Однако, как отмечено выше, расщепление фактора В фактором D происходит только в том случае, если первый находится в комплексе с СЗЬ. Таким образом, для активации альтернативного пути комплемента необходимо, чтобы произошло расщепление СЗ либо по классическому, либо по другому, еще неизвестному механизму.
Фактор В альтернативного пути и фактор С2 классического пути относятся к новому семейству сериновых протеиназ. Они значительно больше по величине,
чем протеиназы семейства трипсина [57], и не имеют характерных N-концевых последовательностей (табл. 3.3); в то же время последовательности вокруг остатков гистидина и серина, участвующих в системе переноса заряда, у них такие же, как и у других сери-новых протеиназ.
Недавно была охарактеризована еще одна серино-вая протеиназа, названная СЗЬ/С4Ь — инактиватор или фактор I; этот фактор лишает СЗЬ и С4Ь их биологической активности путем ограниченного протеоли-за [58]. Специфичность фактора I обусловлена присутствием других регуляторных белков. При наличии фактора Н он расщепляет СЗЬ относительно специфично. Однако после образования комплекса с другим белком плазмы, названным С4Ь-связывающим белком, фактор I предпочтительно расщепляет С4Ь [59].
3.4. Заключение
«Ограниченный протеолиз — это высокоспецифичный необратимый процесс, который может инициировать физиологическую функцию путем превращения белка-предшественника в его биологически активную форму» [11]. В то же время ограниченный протеолиз может служить механизмом, обеспечивающим прекращение какой-либо биологической активности. Ограниченный протеолиз используется для регуляции широкого круга процессов у эукариот; помимо переваривания белков, свертывания крови и защитной реакции организма с его помощью регулируется кровяное давление [60], процессинг ряда пептидных гормонов [61], оплодотворение [62] и синтез структур соединительной ткани [63].
