Математическая биофизика клетки - Иваницкий Г.Р.
Скачать (прямая ссылка):
Если поменять знаки аллостерических воздействий, снижающих плато нагрузочной характеристики, то мы, очевидно, получим регуляторные механизмы, образующие петли положительной обратной связи. Как известно [26], механизмы положительной обратной связи дестабилизируют системы и служат причиной различных автономных движений — автоколебаний, гистерезисных переходов и т. п.
Рассмотрим как пример одну из таких дестабилизирующих связей — угнетение инициаторной ступени посредством АДФ
АТФ^ АЛФ
Регуляторные связи, создающие гистерезис нагрузочной характеристики
(3.36)
zps
Рис. 28. Нагрузочная характеристика энергетического метаболизма (3.1) при угнетении инициаторной ступени АДФ (а) или активации интермедиатом L4(б) при р4 = 10~3, рб = 0,1, г| = 1, %ь = 0,5 ио>1
а — семейство кривых, построенных с помощью уравнения (3.38) при различных порядках угнетения п- (цифры на кривых) и при = 10; б — семейство кривых, построенных с помощью уравнений (3,42) и (3.43) при различных значениях коэффициента активации са (цифры на кривых) и при а0 = 0,1, па = 4. Пунктир — неустойчивый участок нагрузочной характеристики
Такое угнетение эквивалентно угнетению посредством АДФ, или чаще АМФ, фосфофруктокиназы растений, ацетил- и ацил-КоА-синтетаз и пируваткарбоксилазы. Регуляция (3.36) может быть описана функцией
с учетом которой уравнение нагрузочной характеристики принимает вид
На рис. 28, а приведено семейство нагрузочных характеристик, построенное по этому уравнению для различных значений коэффициента угнетения сг и при таком значении параметра х5, при котором гистерезис нагрузочной характеристики для стехиометрической структуры (3.1) выражен слабо.
Тем не менее из рис. 28, а следует, что характеристика а3 (|35) из-за действия дестабилизирующей связи (3.36) имеет очень сильный гистерезис.
Другой весьма распространенный дестабилизирующий алло-стерическцй механизм — продуктная активация фосфофруктоки-
Ч'х = 1/(1 + ct a'i),
(3.37)
Рз = (*5 -!- «:»)
назы фруктозо-1,6-бисфосфатом. Эта связь может быть представлена в кинетической модели (3.1) в следующем виде:
АТФ АДФ
(3.39)
Феноменологически продуктная активация (3.39) может быть представлена регуляторной функцией вида
Тг = («,> -1 - cai’1'»)/(l - Ь c«ii") ("о < 1, с„ > 0, па > 0). (3 .40)
Для построения нагрузочной характеристики из условия стационарности для концентрации интермедиата 1Х
±1- = V, _ v2 = i] — 0 (3.41)
находим стационарное значение а3, считая стационарное значение 4 = 4 заданным:
a3 = Ii (1 4- p„i.in)/(flo + cei’i“). (3/i2)
С учетом условия (3.41) и а3 = а3, определяемого уравнением (3.42), нагрузочная характеристика описывается уравнением
F* - (*в -+¦ a,) (S- (-^-М -Ь Ре - 1)) • (3.43)
\ п., \ a., -f (3.1. / \ a3 / /
На рис. 28, б построено семейство характеристик а3 ((35) с помощью уравнения (3.43) при различных значениях коэффициента активации са. Как следует из рисунка, связь (3.39) создает исключительно сильный гистерезис нагрузочной характеристики. Как и в предыдущем случае, значение х5 выбрано таким, чтобы вторичная структура имела лишь незначительный гистерезис нагрузочной характеристики.
Предстоит проделать большую теоретическую работу для того, чтобы выяснить возможные физиологические функции дестабилизирующих аллостерических регуляторных связей энергетического метаболизма и других метаболических путей. Однако в тех случаях, когда такие связи оказываются вовлеченными в регуляцию реакций, составляющих так называемые футильные (или субстратные) циклы [31, 32], важная роль дестабилизирующих связей совершенно ясна. Как показано в работах [171, 172], дестабилизи-
рующие аллостерические связи, контролирующие футильный цикл:
катализируемый фосфофруктокиназой (ФФК) и фруктозо-1,6-бисфосфатазой (ФБФаза), совершенно необходимы для предотвращения паразитной рециркуляции субстратов цикла. Эта рециркуляция вызывает бесполезное рассеяние энергии АТФ и лишает гликолиз фруктозо-1,6-бисфосфата, необходимого для фос-форилирования АДФ, а глюконеогенез — фруктозо-6-фосфата, необходимого для образования гексоз Цили) гликогена (крахмала). Две эквивалентные регуляторные связи цикла (3.44) делают неустойчивым опасное для энергетического метаболизма состояние, в котором нетто-скорость цикла
V = УффК — ?'ФГ.Фал1 ~ 0. (3.45)
Эта неустойчивость приводит к автоколебаниям концентраций субстратов и реципрокным изменениям скоростей 1’ффк и Рфбфнзя-В ходе колебательного процесса направление нетто-тока в цикле
(3.44) периодически меняется с гликолитического (Ф6Ф—->ФБФ)
на антигликолитическое (ФС)Ф<-—ФБФ), соответствующее ресинтезу гексоз и гликогена (крахмала).
Более того, стехиометрическая и аллостерическая связи автоколебательного цикла (3.44) с другими футильными циклами энергетического обмена подавляют паразитную рециркуляцию и в других циклах, обеспечивая тем самым нормальное функционирование энергетического метаболизма. Таким образом, дестабилизирующие связи цикла (3.44), создающие гистерезис нагрузочной характеристики энергетического метаболизма, обеспечивают генерацию автоколебаний, являющихся единственно возможной формой длительного существования энергетического метаболизма [172]. Участие гликогена и, по-видимому, других резервных веществ в таких автоколебаниях приводит к тому, что период колебаний по предварительной оценке оказывается порядка суток [171, 172]. Это обстоятельство позволяет думать, что клеточные
