Математическая биофизика клетки - Иваницкий Г.Р.
Скачать (прямая ссылка):
¦П = 1, *s = 0,25, vom = 0,9.
Пунктир — неустойчивый участок нагрузочной характеристики
обобщенной АТФазы (нагрузки), представляющей суммарную активность всех биохимических процессов, потребляющих АТФ. Семейство таких нагрузочных характеристик, построенных с помощью модели (3.7) для энергетического метаболизма (3.1), приведено на рис. 26. На этом рисунке показана зависимость стационарной концентрации АТФ (а3) от безразмерной активности АТФазы (Р5) при различных относительных активностях утечки ((34). Кривые й3 (Р5) получены на основании условия стационарности (Р (о, а3) = Q (а, а3) = 0) для модели (3.7). Как видно из рис. 26, при малой активности утечки нагрузочная характеристика обладает важной особенностью: с изменением нагрузки в широком диапазоне (0 < 05 < Р5кр, где ркр ж v0m (ц — 04)/(1 + 04) — критическое значение нагрузки) стационарная концентрация АТФ меняется очень слабо (а3 ^ 1). Таким образом, стехиометрическая структура энергетического метаболизма (3.1) способна без участия каких-либо аллостерических регуляторных связей с высокой точностью поддерживать стабильную концентрацию АТФ в широком диапазоне изменений нагрузки.
Другой заметной особенностью нагрузочной характеристики является ее гистерезис. Этот гистерезис приводит к тому, что при перегрузке (т. е. при (35 (35Кр) в энергетическом метаболизме
скачком устанавливается очень низкая стационарная концентрация АТФ, определяемая лишь активностью альтернативного источника (р6). Для возвращения перегруженного энергетического метаболизма в рабочее состояние — в состояние активной стабилизации [АТФ] — необходимо резко уменьшить нагрузку (|35 <
Модель энергетического метаболизма (3.7) является обобщением различных модификаций модели Лотки [166—167]. При = 0 модель сводится к модификации модели Лотки, рассмотренной Павлидисом и Козменом [156], при |34 ~ (35 = 0 — к модели Хиггинса [107] и, наконец, при (34 = |36 = 0, ст<^ 1, а3 <1 -к оригинальной модели Лотки [167].
Нетрудно заметить, что двойной предельный переход —у 0
и е2 —0, использованный при выводе модели (3.7) и исключающий концентрации интермедиатов Ij и 12 как несущественные быстрые переменные, редуцирует кинетическую модель (3.1) до существенно более простой модели, показанной на схеме:
Здесь штрих-пунктирной стрелкой обозначено автокаталитиче-ское участие АТФ в собственном синтезе. Подобное свертывание сложной полиферментной системы к одной эквивалентной реакции открывает большие возможности для упрощения анализа клеточного метаболизма.
При выводе модели (3.7) использовали простейшие гипотезы относительно скоростей Vj — v6, считая, что скорости этих реакций линейно зависят от концентраций соответствующих интермедиатов и коферментов. Кроме того, при выводе не учитывалось, что в клетке имеется фермент, аденилаткиназа (АДК), катализирующий быструю обратимую реакцию
'С! Рвкр)-
3
(3.13)
2АДФ —± АМФ + АТФ.
(3.14)
В работе [144] была проанализирована модель стехиометрической структуры энергетического метаболизма, учитывающая как насыщение всех реакций субстратами, так и реакцию (3.14). Исследование этой более полной модели показало, что ее нагрузочная характеристика также имеет четко выраженное плато и гистерезис. При этом гистерезис нагрузочной характеристики может возникать по независимым причинам: 1) из-за дополнительной нелинейности, вносимой в модель реакцией (3.14), 2) из-за конкуренции между генераторной ступенью и утечкой за интермедиат 12 и 3) из-за насыщения нагрузки аденозинтрифосфатом, как и в модели (3.7). В работах [145—154] было продолжено исследование различных вариантов кинетической модели (3.1) и было показано, что во всех ее вариантах неизменно обнаруживается плато нагрузочной характеристики и что в энергетическом метаболизме имеется множество различных стехиометрических взаимодействий, порождающих гистерезис этой характеристики. В некоторых вариантах модели (3.1) была учтена зависимость скорости генераторной ступени от концентрации неорганического фосфата [145—149]. В таких вариантах плато нагрузочной характеристики в широком диапазоне нагрузок имеет положительный наклон, т. е. АТФ растет с увеличением нагрузки. Таким образом, участие фосфата в работе энергетического метаболизма в качестве стехиометрического регулятора приводит к своеобразной перекомпен-сации нагрузки: чем больше активность обобщенной АТФазы, тем больше неорганического фосфата и, следовательно, тем интенсивнее работает генераторная ступень. В итоге, в некотором диапазоне нагрузок концентрация АТФ не только не уменьшается, но даже растет с увеличением нагрузки.
В публикациях [152—154] были проанализированы варианты модели (3.1), детально описывающие рециркуляцию интермедиатов, существующую в цикле Кребса. Анализ этих вариантов модели (3.1) показал, что нагрузочная характеристика аэробного энергетического метаболизма в условиях интенсивного протока субстратов через цикл Кребса также имеет плато и гистерезис.
