Генетика популяций - Хедрик Ф.
ISBN 5-94836-007-5
Скачать (прямая ссылка):
Для оценки среднего числа замещений на сайт был предложен ряд методов (см. Nei, Kimura, 2000). Дейхофф и сотрудники (Dayhoff et al., 1978) сравнили молекулы нескольких белков и определили вероятность замены аминокислоты на любую другую из 19-ти. Затем они построили матрицу 20x20, которая дает вероятности всех возможных переходов, и которую можно использовать для прогноза изменений аминокислотных последовательностей (Nei, Kumar, 2000). Эти вероятности указывают, что замены между аминокислотами, сходными по биохимическим свойствам, гораздо более вероятны, чем замены между сильно различающимися аминокислотами.
Большая часть данных получена на сегодняшний день по нуклеотидным последовательностям, однако необходимо знать и меру скорости замещения нуклеотидов в молекулах ДНК. Поскольку нуклеотидов только четыре, важно учитывать обратные мутации, такие как А —»Т —»А. Наиболее простой способ определения среднего числа нуклеотидных замещений на сайт состоит в предположении, что замещения четырех типов нуклеотидов происходят случайно со скоростью, равной а между любой парой нуклеотидов (Jukes, Cantor, 1969). Таким образом, вероятность сохранения в ДНК конкретного нуклеотида до момента времени t равна:
Pr = 1 - За,
потому что существуют три типа замен, которые образуют различные нуклеотиды (За - общая скорость мутирования). Вероятность сохранения этого нуклеотида до момента времени t + 1 равна:
Рг,+, = (1 - За) Рг + а (1 - Рг).
Первый член этого уравнения - это вероятность, что нуклеотид останется неизменным с момента времени t до момента времени t + 1, а второй член
- допущение для вероятности обратной мутации. В этом случае, в момент времени t нуклеотид будет отличаться от исходного (1 - Рг(), но с вероятностью а он может измениться в результате обратной мутации, вернувшись к исходному типу нуклеотидов. Это выражение может быть записано следующим образом:
Рг +, - Рг = - 4а Рг, + а.
Для удобства, предположим, что время непрерывно, так что следующее дифференциальное уравнение приблизительно равно уравнению разницы дискретного времени, записанному выше:
d Рг
----= -4а Рг+«
dt ‘ ‘
Это выражение может представить в виде:
рг =1 + 1е-4са г1г 4 т 4 е
Вероятность, что две последовательности, разошедшиеся (дивергировав-шие) в момент времени t, сохраняют одинаковый нуклеотид, равна:
рг =1 + 1-8о* г 4 4 ’
потому что общее время в родословной, в течение которого замены могли бы произойти, равно 2t. Если вероятность, что нуклеотидные сайты различны, равна d = 1 - Рг, то:
d = i( \-е~ш) ’
и, логарифмируя обе части, получим:
4
8at = - In
1-3
Ожидаемое число замещений на сайт в родословной равно Ъш (За -скорость мутирования), и поскольку сравниваются две родословных, то К = 6аХ. Тогда оценка числа замен равна:
К = —In 4
1
3
(9.4а)
(Jukes, Cantor, 1969), где d - это пропорция различающихся нуклеотидных сайтов. Варианса этой оценки приблизительно равна:
(Kimura, Ohta, 1972). Тогда оценка скорости замен на нуклеотид за год равна:
где Т - то же, что и ранее.
Предположение о равновероятности всех типов нуклеотидных замен, вытекающее из экспериментальных данных, как известно, не верно. Дело в том, что существует два типа замен нуклеотидов: транзиции, при которых пиримидин замещает пиримидин (С <-> Т) или пурин замещает пурин (А <-> G), и трансверсии, при которых пурин замещает пиримидин или наоборот. Частота транзиций обычно выше, чем частота трансверсий - иногда она на порядок выше по величине в мтДНК. Для согласования разных частот мутирования при транзициях и трансверсиях Кимура (Kimura, 1980) предложил модель с двумя параметрами, при которой частота традиционной мутации равна а, а частота трансверсионной мутации равна Р (рисунок 9.3). Во избежание оценки двух параметров Фель-зенштайн (Felsenstein,1995) предположил, что отношение транзиция/ транверсия, ос/Д известно из других данных. Был предложен ряд более искусных способов, включающих использование оценок частот всех замещений в нуклеотидной матрице 4x4. Однако, когда ожидаемое число замен на сайт меньше 0,5, все эти способы дают одинаковые оценки замен (Nei, Kimura, 2000). Пример 9.3 дает частоты замен для глобиновых генов у кролика и мыши.
(9.4с)
Пиримидины
Т
С
А
G
Пурины
Рисунок 9.3. Частоты нуклеотидных замен для транзиций (а) и трансверсий (Р) согласно модели двух параметров Кимуры (Kimura, 1980).
Пример 9.3. Имеется большое количество данных о последовательности ДНК, но для иллюстрации расчета числа нуклеотидных замен используется лишь небольшая их часть. Ней (Nei, 1987) суммировал исследованные ряды различных пар нуклеотидов для 139 гомологичных кодонов генов а-глобина у кролика и (3 "^-глобина у мыши (таблица 9.3). Пары нуклеотидных сайтов для двух последовательностей были разделены на категории: идентичные (одинаковые нуклеотиды в обеих последовательностях), традиционные (последовательности, имеющие разные пурины или пиримидины) или трансверсионные (когда в одной последовательности - пурин, а в другой - пиримидин), их также идентифицировали по первой, второй и третьей позиции в кодонах. Для первой позиции в кодоне число нуклеотидных различий равно 60, т.е. пропорция различающихся сайтов равна d = 60/139 = 0,432. Из выражения 9.4а, оценка числа нуклеотидных замен составит: К - 0,64 ± 0,10. Оценочное число замен ниже для второй позиции: К = 0,42 ± 0,07, и выше для третьей позиции: К = 0,88 ± 0,14. С помощью метода двух параметров Кимуры Ней вычислил также оценки, при которых транзиции и трансверсии поддерживались как отдельные категории. Оценки для первой и второй позиции кодона были идентичны, но для третьей позиции оценка была выше при К = 0,92 ±0,16. Когда число замен больше, чем 0,5, метод Жаке-Кантора (Jukes-Cantor) недооценивает число замен, а способ двух параметров Кимуры дает лучшую оценку (см. обсуждение в работе Nei, Kumar, 2000).
