Старение и биологические возможности организма - Фрольнис В.В.
Скачать (прямая ссылка):
Если учесть, что существует определенная последовательность сдвигов в генах-регуляторах — одни из них изменяются раньше и значительно, другие практически не изменяются, третьи активируются,— то станет понятной неравномерность, разнонаправленность (гетерохрон-иость) проявлений старения организма.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ГЕННО-РЕГУЛЯТОРНОЙ ГИПОТЕЗЫ
Каковы же экспериментальные доказательства гипотезы о первичных изменениях при старении в регулировании генома?
1. Удачным объектом для изучения возрастных изменений регулирования генетического аппарата является феномен генетической индукции. Это очень важный биологический процесс, обеспечивающий молекулярные механизмы приспособления клетки к условиям существования.
И. П. Павлов был одним из первых, кто обратил внимание на удивительное соответствие ферментного со-90
става пищеварительных соков характеру поедаемой пищи. Установлено, что рост активности многих ферментов — результат образования новых их молекул. Оказалось, что вещества, угнетающие биосинтез белка, например многие антибиотики, предупреждают развитие генетической индукции — новообразование молекул фермента. Росту содержания молекул ферментов при генетической индукции предшествует усиление обновления разных форм РНК, необходимых для сборки белковой молекулы.
Очень важно, что явления генетической индукции, регуляция новообразования ферментов вызываются многими гормонами. В настоящее время доказано, что различные гормоны (инсулин, тироксин, кортикоиды, половые гормоны и др.) вызывают активизацию синтеза различных ферментов. Гормоны являются генетическими индукторами.
В нашем коллективе были изучены возрастные особенности генетической индукции некоторых ферментов, вызываемой как субстратами, так и гормонами. Должна существовать зависимость между величиной стимула (гормон, субстрат) и ответной реакцией гена — интенсивностью процесса биосинтеза белка. Очевидно, совершенный уровень регуляции активности гена должен заключаться в определенном соответствии стимула ответу. Без этого невозможно было бы адекватное приспособление генетического аппарата к потребностям клетки. Вот почему в опытах на животных разного возраста сопоставлялись особенности генетической индукции ферментов при введении различных доз гормонов и субстратов. Были изучены возрастные особенности синтеза различных ферментов: тирозинаминотрансферазы, триптофанпирролазы, глюкозо-6-фосфатазы, фруктозо-1,6-дифосфатазы. Это ферменты, относящиеся к различным обменным циклам. Они были избраны потому, что многие работы показали связь роста их активности с механизмами генетической индукции, истинного новообразования белка.
На рис. 6 представлены данные Л. Ш. Мандельблата об изменении активности тирозинаминотрансферазы в печени в разные сроки после введения различных доз субстрата или гидрокортизона. При анализе кривых изменения генетической индукции с возрастом отчетливо выявляется важная закономерность. Оказалось что при введении малых доз субстрата и гормона синтез фермен-
91
/'""' 2 3 4 5 1 2 3 4 5
Время после дВедения гидрокортизона, часы
Рис. 6. Генетическая индукция тирозинаминотрансферазы в печени у 8—10-месячных (А) и 25—28-месячных (Б) белых крыс после введения разных доз гидрокортизона
1 — 1,0 мг/100 г гидрокортизона, 2 — 3 мг/100 г, 3 — 10 мг/100 г. За 100% принята исходная активность фермента
та более выражен у старых животных. Введение средних доз в значительной мере нивелирует возрастные различия. При действии больших доз субстрата и гормона генетическая индукция фермента более выражена у взрослых животных. Более того, большие дозы гормона у старых животных вызывают не рост, а снижение активности биосинтетической системы.
Эти и подобные опыты позволили сделать вывод, что при старении растет чувствительность биосинтетической системы. Вместе с тем возможный диапазон активации биосинтеза данного фермента, потенциальные возможности биосинтетической системы падают. Действительно, максимальный прирост активности фермента у взрослых животных составляет 102,3 %, у старых — только 66 %.
Использование широкого диапазона доз гормонов для характеристики возрастных изменений генетической индукции очень важно. Многие исследователи не находят существенных сдвигов в биосинтезе изучаемых ферментов. Очевидно, что если использовать средние дозы гормонов и субстратов, то возрастные различия не будут установлены. Исследователь пройдет мимо них.
Описанные возрастные изменения в генетической индукции свидетельствуют о существенных сдвигах в ге-
92
помной регуляции. Известно несколько схем механизма индукции ферментов, основанных на сдвигах регуляции активности генов. Наиболее реальна схема, по которой на гене-регуляторе образуется активатор, «узнающий» ген-оператор и запускающий процесс считывания, транскрипции, информации с соответствующего структурного гена. Если придерживаться этой схемы, то можно предположить, что в старости ограничивается способность гена-регулятора образовывать подобный активатор (индуктор). Вот почему, несмотря на значительный стимул (большие дозы гормонов, субстратов), способность гена к образованию соответствующего белка падает. Вместе с тем ген-регулятор становится менее устойчивой системой, в ряде случаев более чувствительной к сигналу, идущему из клетки.
