Вирусология: В 3-х т. Том 1 - Филдс Б.Н.
ISBN 5-03-000283-9
Скачать (прямая ссылка):
шек (шт. Мак теин
Доноу)
erb В Вирус эритробла- Курица Плазматическая >
стоза птиц мембрана
mos Вирус саркомы мы Мышь Цитоплазма GDP/GTP-
raf шей Молони » связы-
Вирус саркомы мы вающий
шей 3611
rasH Вирус саркомы мы Крыса Плазматическая
шей Харви м'ембрана
rasK Вирус саркомы мы * То же »
шей Кирстен
my с Вирус миелоцито- Курица Ядерный матрикс ДНК-связы
матоза птиц вающий
МС29
myb Вирус миелобла- » То же
стоза птиц
fos Вирус остеосарко Мышь Ядро
ski мы FBJ Курица
rel Вирус птиц Индюк
SKV770
Вирус ретикуло-
эндотелиоза
sis птиц Шерстистая Цитоплазма Сходен с
erb A Вирус саркомы обезья PDGF
ets обезьян на
mil Вирус эритробла- Курица
стоза птиц »
Вирус Е26 птиц
Вирус МН 2 птиц
1 Из [101] с некоторыми изменениями.
они были выделены от животных разных видов. Возможно, что более 20 обнаруженных в составе ретровирусов онкогенов, представляют основную часть трансформирующих генов позвоночных.
Прототипы вирусных онкогенов — с-one— представляют собой высококонсервативные клеточные гены, обнаруживаемые у многих эукариот [8, 29, 101]. Протоонкогены ,и их продукты были исходно обнаружены по гомологии с вирусными онкогенами и онкобелками. Последовательности каждого из генов с-one обнаруживаются в геномах всех позвоночных, а некоторые онкогены найдены и у беспозвоночных, например у дрозофилы [83] и даже у дрожжей [36, 58]. Предполагают, что протоонкогены участвуют в регуляции клеточного деления и дифференциров ки. Определенные с-one экспрессируются в разной степени в различных эмбриональных тканях '[122].
Как и многие эукариотические гены, большинство протоо-нко-генов имеют сегментированную интрон-экзонную структуру. Единственное исключение — с-mos — ген мыши, который ие имеет нитронов. У некоторых онкогенов обнаружены безынтронные процессированные поевдогены [172, 174]. Напомним, что у вирусных онкогенов «нтроны тоже отсутствуют.
Рекомбинационный механизм возникновения ретровирусов, трансдуцирующих онкогены, остается невыясненным. Как правило, не обнаруживается выраженных участков гомологии между последовательностью протоонкогена и, собственно, вирусного генома [172, 174]. Возможно, существенную роль играет интеграция провируса вблизи с-one. Клеточный безынтронный ген с-mos можно искусственно превратить в вирусный онкоген, если присоединить его вслед за участком, включающим ретровирусный LTR и 5'-некодирующую вирусную последовательность, этой ДНК трансформировать клетки и затем заразить их полноценным MuLV [12]. З'-Концевую часть генома возникающего трансформирующего вируса дает вирус-помощник, вероятно, в результате негомологичной рекомбинации {63].
При сравнении клеточных и вируоных онкогенов возникает парадокс: несмотря иа сходство аминокислотных последовательностей их продуктов, с-one выполняет важную физиологическую функцию, a v-onc— высокоонкогенен. Есть по крайней мере три возможных объяснения этому. Различия могут быть связаны с повышенной экспрессией нормального клеточного гена; мутациями, изменяющими протоонкоген, и влиянием кодируемой вирусом части, например в составе слитных белков gag-onc. Хотя пока и не проведено анализа различных мутантных конструкций онкогенов in vivo, результаты, полученные в культуре ткани на некоторых \-onc и с-one, позволяют заключить, что все три возможности, по крайней мере иногда, реализуются.
Выше отмечалось, что, попав в геном вируса, онкоген боль-
ше не находится под контролем клеточных регуляторных последовательностей. Теперь его экспрессия определяется теми же факторами, что и экспрессия других вирусных генов. /Поэтому в большинстве случаев уровень экспрессии м-опс, определяемый LTR, оказывается выше, чем его клеточного аналога.
Возможность повышения оикогенности с-one после его помещения под контроль ретровирусного LTR проверена in vitro для мышиного с-mos [12] и крысиного и человеческого с-ras н [18, 35]. Конструкции, в которых онкогены были помещены за LTR, обладали способностью вызывать очаги трансформации на нетрансформированных клетках NIH ЗТЗ, хотя эффективность трансформации с-ras в этих условиях была заметно ниже, чем его вирусного аналога. Тем не менее клетки, трансформированные клеточным онкогеном, активированным LTR, при введении мышам образовывали опухоли. Эти результаты показывают, что помещение нормального с-one под контроль LTR (может индуцировать его онкогенность. Отметим, что человеческий ген с-ras экспрессируется и в норме, однако уровня его экспрессии недостаточно для трансформации клеток'[173]. Подобное сравнение невозможно для с-mos, поскольку .в отсутствие LTR он практически не экспрессируется [122]. Таким образом, по крайней мере для с-rasH повышение уровня экспрессии онкогена ассоциировано с трансформацией клеток. Однако это не обязательно справедливо для других онкогенов: предварительные результаты показывают, что повышение экспрессии нормального куриного с-sre не ведет к трансформации (J. М. Bishop, личное сообщение). Кроме того, замена вирусного гена v-rasH в составе генома Ha-MuSV на клеточный ген c-rasH ведет к заметному понижению оикоген-ности вируса (Р. Е. Tambourin, С. К. Chattopadhyay, D. R. Lowy), неопубликованные данные.
