Вирусология: В 3-х т. Том 1 - Филдс Б.Н.
ISBN 5-03-000283-9
Скачать (прямая ссылка):
как стабильный элемент. У мышей линии AKR, для которых характерны высокие уровни продукции эндогенного экотропного вируса в течение всей жизни, часто наблюдается включение новых локусов эндогенных провирусов в хромосомы клеток зародышевой линии [149]. Возникновение новых эндогенных провирусов удалось смоделировать экспериментально — путем заражения ранних эмбрионов мышей вирусом Mo-MuLV [90]. Такое заражение иногда (ведет к появлению животных, несущих один или несколько провирусов Mo-MuLV. Некоторые из них спонтанно активируются в процессе развития животного, часто приводя к появлению Т-клеточных лимфом. Совокупность всех этих сведений позволяет заключить, что эндогенные провирусы возникли в результате экзогенного заражения и включения провирусов в хромосомы клеток зародышевой линии. Впоследствии число копий этих элементов может возрастать в результате повторных актов интеграции активированных провирусных геномов.
Как правило, эндогенные провирусы менее онкогенны для вида-хозяина, чем экзогенные. Они, как уже отмечалось, часто повреждены мутациями, но даже те из них, которые способны к репликации, слабоонкогенны, что обусловлено рядом различий между большинством эндогенных и экзогенных вирусов. Эндогенные вирусы имеют обычно ксенотропный спектр хозяев, что не позволяет им заражать большинство клеток организма, в котором они находятся. Кроме того, Ш-области эндогенных и экзогенных вирусов существенно различаются. Могут различаться* и другие участки их генома [145]. Вероятно, именно с этими различиями связана меньшая «удельная продуктивность» эндогенных вирусов по сравнению с экзогенными [33]. По-видимому, низкая продуктивность эндогенных вирусов — результат отбора, поскольку от более онкогенных вирусов хозяева погибают. Те природные линии мышей, у которых наблюдаются высокие уровни продукции экотропных эндогенных MuLV (например, Mus musculus mollosinos), обладают неизвестным пока механизмом защиты от овкогенного действия этих вирусов. Линии мышей с высокими уровнями экотропных MuLV и высокой частотой ви-рус-индуцированных лейкозов (например, AKR [68, 148]) поддерживаются лишь в лабораторных условиях.
Рекомбинация ретровирусов
Для ретровирусов характерна высокая частота рекомбинаций при заражении клеток двумя близкородственными вирусами [109, 194]. Доля -рекомбинантов после нескольких циклов смешанной инфекции может быть исключительно высокой и достигать 10—50% потомства, причем механизм их возникновения' еще предстоит выяснить. Считают, что рекомбинация идет путем
гомологичного «россинтавера, хотя это прямо яе показано. Весьма вероятно, что рекомбинации предшествует образование гетерозиготных вирионов, несущих две разные молекулы РНК. Предполагают, что любая РНК, способная к образованию гетеродимеров, участвует в рекомбинации в ходе обратной транскрипции. Рекомбинация между экзогенными и эндогенными вирусами — важньщ этап в патогенезе MuLV-иниуцираванных неоплазий у мышей. Полагают, что после заражения клеток с активными эндогенными провирусами экотропными MuLV возникают гетеродимеры, а затем и рекомбинанты.
Мутагенез, индуцированный вирусом
Способность (ретровирусов к включению своей ДНК в различные сайты генома хозяина предполагает, что они могут быть причиной инсерционного 'Мутагенеза. Соответствующие мутации— ведущие или не ведущие к злокачественной трансформации клеток — обнаружены как в экспериментальных, так и з природных условиях. Индуцированный ретровирусами 'мутагенез может быть использован для идентификации и исследования функции клеточных генов.
Наиболее яркий пример инсерционного-мутагенеза — активация онкогена с-туе в В-лимфомах кур, индуцированных ALV. .В этом случае интеграция' тровируоа ведет к усилению транскрипции гена с-ту с. Активация гена с-mos в результате включения провируса иятрацистерналшых А-частиц в участок, расположенный перед онкогеном, была продемонстрирована дважды [16]. Пример провирусного включения, не связанного с трансформацией, был обнаружен у мышей линии DBA/2J, у которых рецессивная мутация, проявляющаяся в светлой окраске шерсти, оказалась сцеплена с определенным локуоом эндогенного MuLV [31]. Этот провирус, вероятно, встроился в ген, определяющий окраску шерсти, и нарушил его работу, возможно, влияя на сплайсинг. Редкие мыши DBA/2J, ревертировавшие к нормальному фенотипу, утрачивают этот локус эндогенного прови-руоа, за исключением одной копии LTR. При этом в результате гомологичной рекомбинации между двумя LTR удаляются оба вирусных сайта сплайсинга и, предположительно, восстанавливается нормальная функция гена. В данном случае индуцированный ретровирусом инсерционный мутагенез помог идентифицировать и клонировать неизвестный ранее клеточный ген.
Один из тех провирусов Mo-MuLV, который был экспериментально введен в геном клеток зародышевой линии мыши, привел к возникновению рецессивной летальной мутации: гомозиготные по этому локусу особи гибли в эмбриогенезе [154]. Как (было установлено, лровирус внедрился в ген а-/(1) коллагена.
Отсюда следует, что для нормального развития необходима экспрессия этого гена.
