Вирусология: В 3-х т. Том 1 - Филдс Б.Н.
ISBN 5-03-000283-9
Скачать (прямая ссылка):
ность; вместе с тем нейраминидаза играет непрямую роль, делая гемагглютинин доступным для расщепления протеолитическими ферментами [94]. Аналогичным образом факторами вирулентности при экспериментальных заражениях мышей являются фрагменты мРНК буньявирусов, кодирующие гликопротеины оболочки [125].
У вируса бешенства фактором вирулентности для инфицирования центральной нервной системы после прямой внутрицере-бральной инокуляции является поверхностный гликопротеин G. Варианты вируса, отобранные по устойчивости к нейтрализации некоторыми моноклональными антителами, имеют сниженную вирулентность при внутримозговом введении мышам [21, 22]. Анализ нуклеотидной последовательности клонированного гена G и вытекающий из него анализ аминокислотной последовательности кодируемого полипептида у двух независимо полученных аттенуированных вариантов показали, что аттенуация связана с заменой одной аминокислоты в' специфическом участке полипептида [25]. Неизвестно чем обусловлен механизм аттенуации: нарушением связывания вируса с клетками или какими-либо другими аспектами репликации вируса. Однако указанные результаты свидетельствуют о высокой специфичности факторов, вовлеченных во взаимодействие вирус—клетка.
При внутримозговой инокуляции некоторые дикие изоляты реовирусов типа 3 обладают аттенуированной вирулентностью в ЦНС по сравнению с некоторыми лабораторными штаммами типа 3. Генетические исследования показали, что, хотя в этих вирусах присутствует ген S1 типа 3, определяющий сродство к нейронам, указанный эффект детерминирован геном М2 [64]. Репликация аттенуированного вируса в' мозгу также была уменьшена по сравнению с вирулентными изолятами типа Зиэто позволяет предположить, что ген М2 играет роль в регуляции интенсивности репликации и таким путем изменяет вирулентность. Учитывая, что авирулентные изоляты легче инактивировались химотрипсином, чем вирулентные [64], можно предположить, что в регуляции нейровирулентности в этой системе играет роль чувствительность к протеолитическим ферментам.
При изучении экспериментального кератита, вызванного у кроликов вирусом простого герпеса, была обнаружена генетическая основа для развития либо эпителиального дендрита, либо более серьезной болезни стромы. Анализ болезни, вызванной рекомбинантами вируса, сконструированными путем скрещивания между штаммами, ответственными за определенную картину глазной болезни, показал, что эта картина детерминируется специфическими участками генома, расположенными в пределах одного фрагмента ДНК, выщепляемого рестрикционной эндонуклеазой [18]. Этот участок генома кодирует гликопротеины
вирусной оболочки, а также функции вируса, связанные с формированием синцития; однако дальнейший генетический анализ не подтвердил, что эти функции детерминируют картину глазной болезни [18]. Как показали эти исследования, методы рекомбинации ДНК позволяют проводить генетический анализ патогенеза вирусных болезней, вызываемых ДНК-содержащими вирусами, аналогичный тому, который был проведен для болезней, вызываемых РНК-содержащими вирусами.
Иммунный ответ и другие факторы защиты хозяина
При вирусной инфекции, кроме гуморального и клеточного специфического иммунного ответа, действует ряд других факторов защиты хозяина, контролирующих развитие, ограничение и подавление болезни (гл. 14). В генетических исследованиях с использованием рекомбинантных линий мышей, сконструированных из родительских линий СЗН и PR1, было обнаружено, что чувствительность или устойчивость к летальной инфекции вирусом гепатита мышей определяется одним доминантным аллелем [6]; у других линий другой аллель контролирует чувствительность к летальной инфекции вирусом Западно-Нильской лихорадки [47]. В случае гепатита мышей чувствительность хозяина к летальной инфекции отражается непосредственно в способности макрофагов, эксплантированных от резистентных или чувствительных животных, служить в качестве пермиссивных клеток для репликации вируса in vitro [6]. Многие вирусы, не вызывающие заболевания у старых животных, могут вызывать тяжелую болезнь у новорожденных. При периферическом введении вируса простого герпеса снижающаяся с возрастом животных патогенность вируса для центральной нервной системы коррелирует с увеличением устойчивости к вирусной инфекции макрофагов более старых животных in vitro. Аналогичным образом определяется возрастом хозяина вирулентность некоторых штаммов вируса кори для ЦНС у мышей [46]. Видимо, нейроны более старых животных менее чувствительны к вирусной инфекции. Таким образом, возраст хозяина существенно влияет на патогенность вирусов. Указанные исследования позволяют также предположить, что в некоторых случаях макрофаги играют важную роль в защите хозяина от вирусной инфекции, а также влияют на зависимые от возраста изменения в чувствительности к вирусным инфекциям.
Содержание сиаловой кислоты в гликопротеинах оболочки вируса Синдбис служит фактором вирулентности, регулирующим способность вирусов активировать альтернативный путь действия комплемента [57]. Снижение содержания сиаловой кислоты приводит к активации комплемента и более быстрому очищению
