Трансформированная клетка - Эш Б.Б.
Скачать (прямая ссылка):
Man
GlcNAc i
Gal
NANA
^ Man GlcNAc Gal N&NA
Рис. /. Метаболические пути биосинтеза гликопротеидов. Сокращения: Glc*-~* глюкоза; GlcNAc — TV-ацетил-Оглюкозамин; GalNAc— АТ-ацетил-!)-галактоза-мим; Gal — галактоза; Man — манноза; Fuc — фукова; NAN А — jV-ацетил-нейраминовая кислота, сиаловая кислота; dol — долихол; asn— аспарагин; ser — серии; thre — треонин. (Составлено на основании следующих данных литературы: Winzler (1973), Hemming (1974), Waechter, Lennarz, (1976). Robbins
e. a., (1977).
108
5-й — процессинг олигосахаридов, прикрепленных к белку
Warren et al., 1972; Ceccarini et. al., 1975; Gottlieb et al., 1975; Stanley et al., 1975; Ogata et al., 1976; Narasimhan et al., 1977; Robbins et alM 1977; Ta-bas et al., 1978
3.3.1.1. Избирательная токсичность противоопухолевых препаратов
Препараты, которые в настоящее время используются в клиническом лечении рака, имеют малую избирательность (Sartorelli, Johns, 1975; Clarysse et al., 1976) и вызывают множественные токсические побочные эффекты в пролиферирующих нормальных тканях больного. Улучшение терапевтического эффекта достигается путем, использования комбинаций лекарств, имеющих различные механизмы действия и не перекрывающихся по токсичности, оптимизации доз этих лекарств и схем введения, а также с помощью избирательной защиты нормальных тканей от лекарственной токсичности (Keiser, Capizzi, 1977). Успех всех этих мероприятий ограничен, поэтому создание лекарств с присущей им избирательной токсичностью к опухолям насущно и необходимо для лечения новообразований.
Часто наблюдаемые изменения гликопротеидов в мембранах ма-лигнизированных клеток позволяют полагать, что дефект регуляции синтеза гликопротеидов можно использовать для химиотерапевтических целей. Технические возможности использования различий гликопротеидов, принадлежащих мембранам нормальных и трансформированных клеток, для целей химиотерапии заключаются в следующем:
1) использовать аналоги нуклеотидных сахаров в качестве конкурентных ингибиторов синтеза моносахаридов, их взаимопревращения и реакции переноса сахаров (Shin et al., 1975; Bernacki et al.,
1978);
2) использовать аналоги сахаров и нуклеотидных сахаров как ложные субстраты гликозилтрансфераз для их включения в молекулы, принадлежащие мембранам (Steiner et al., 1973; Steiner, Steiner, 1973; Hughes et al., 1977; Bernacki et al., 1978);
3) препятствовать гликозилированию посредством долихола, ингибируя его (Mills, Adamany, 1978) или долихололигосахаридный синтез (Tkacz, Lampen, 1975; Schwarz et al., 1979; Elbein et al.,
1979);
* 4) использовать мембраноактивные лекарства в комбинации с аминосахаром —D-глюкозамином, сочетание которых ведет к искажению многих метаболических процессов в мембранах и разрушению^ мембранной интеграции (Friedman, 1979; Friedman, Skehan,
Генетические или фармакологические препятствия гликозилиро-вания^ белка могут приводить к дефектам клеточной поверхности и свойств мембран. Мутация в AD 6 BALB/c ЗТЗ клетках приводил*
109
к потере фермента, который катализирует ацетилирование D-глкъ козамин-6-фосфата, и соответственно к дефектам белкового гликозилирования (Pouyssegur, PastaAi, 1976). По сравнению с обычным типом этих клеток мутанты имели другую морфологию поверхности, адгезию, экспонированность гликопротеидов на клеточной поверхности, способность агглютинировать с лектипами и различия содержания не полностью гликозилированных гликонротеидов на клеточной поверхности. Некоторые такие изменения поверхности происходят в клетках, обработанных ингибиторами гликозилирования — туникамицином (Duksin, Bornstein, 1977; Olden et al., 1979), 2-де-зоксиглюкозой (Hughes et al., 1977; Myers-Robfogel er al., 1979) и D-глюкозамином (Garber, 1963; Leoyd, Kemp, 1971; Kaluza et al., 1973; Kuroda, 1974; Scholtissek et al., 1975; Friedman, Skehan; неопубликованные данные). В дополнение к этому у обработанных препаратами клеток выявились изменения транспорта или поглощения нуклсозидов (Friedman et al., 1977), аналогов аминокислот (Olden et al., 1979) и сахаров (Olden et al., 1979), а также метаболизма глю-' козы (Lloyd, Kemp, 1971; Sukeno et al., 1971, Tesoriere et al.; 1975; Olden et al., 1979).
При определении влияния любых индуцированных лекарствами изменений на повреждение гликозилирования нужно соблюдать осторожность, особенно в случае применения сахаров с низкой молекулярной массой — дезоксиглюкозы и глюкозамина, которые изменяют многие метаболические пути. Вместе с тем не случайно, что глюкозамин и глюкозамин-содержащие антибиотики, в частности туникамицин, обладают избирательной токсичностью как к культивируемым линиям опухолевых клеток, так и растущим in vivo опухолям (Quastel, Gantero, 1953; Rubin et al., 1954; Fjelde et al., 1956; Ball et al., 1957; Linder et al., 1960; Bekesi et al., 1969; 1969a; Bekesi, Winzler, 1970; Rosmann, 1971; Molnar, Bekesi, 1972, 1972a; Helson et al., 1979; Friedman, Skehan, 1980), а также к линиям инфицированных вирусами клеток (Olden et al., 1979). Недавно в нескольких лабораториях (Friedman, Skehan, 1980; Olden et al., 1979) исследовались механизмы избирательной токсичности глюкозамина и туникамицина. Полученные к настоящему времени данные кратко суммированы ниже.
