Трансформированная клетка - Эш Б.Б.
Скачать (прямая ссылка):
11.8. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО pH С ДРУГИМИ ПЛЕЙОТРОПНЫМИ ФАКТОРАМИ
Недавно появились сведения о том, что пролиферацию покоящихся клеток индуцируют многие вещества: факторы роста, антигены, митогены, гормоны и протеазы (Clarkson, Baserga, 1974; Sato, Ross, 1979; LoBue, Portmesil, 1975). Эти факторы обычно взаимодействуют с рецепторами на клеточной поверхности, иногда стимулируют синтез специфических белков, но почти постоянно индуцируют пролиферацию рецепторных клеток. В скоординированном ответе на действие этих эффекторов участвует любое количество внутриклеточных «вторичных» посредников (Sutherland et al., 1968), которые влияют на многие стороны физиологии клетки и трансформируют ее в пролиферативное состояние. Большинство хорошо изученных вторичных посредников являются щелочными катионами Na+ и К+ (Kaplan, 1978), дивалентными катионами Са2+ и Mg2+ (Rasmassen, Goodman, 1977; Pastan, Johnson, 1976) и циклическими нуклеотидами (Pastan et al., 1975; Pastan, Johnson, 1974). Известно, что мишенью действия Са2+ и циклических нуклеотидов является система протеинкиназ, фосфорилирующих специфические белки (Krebs, Beavo, 1979). Здесь невозможно дать исчерпывающий обзор эффектов и взаимодействий указанных внутриклеточных интермедиатов. Мы отсылаем читателя к другим главам данной монографии, в которых речь идет о циклических нуклеотидах (гл. 7) и катионах (гл. 5 и 12). В последующих разделах мы будем рассматривать возможную роль внутриклеточного pH в модуляции эффектов и реакций вторичных посредников.
11.8.1. Внутриклеточное pH и щелочные катионы
При обсуждении роли Na+и К+ в контроле роста вырисовываются три различных феномена, которые могут играть роль в этих процессах. Во-первых, ионы сами по себе могут быть важны для
23*
339
осуществления некоторых реакций в клетке. Во-вторых, Na+и К+ являются основными детерминантами потенциала плазматической мембраны (?т)- Наконец, распределение ионов и Ет интимно связано с Na+, К+-АТФазой, которая может потреблять большую часть клеточной энергии. Угнетение АТФазы сердечными гликози-дами, такими, как оубаин, вызывает перераспределение ионов, рассеивание мембранного потенциала и нарушение равновесия пула аденилатфосфата. Эти взаимоотношения трудно разрешить эмпирически. В этом разделе мы дадим обзор взаимосвязи щелочных катионов и Ет, с одной стороны, а также pHi и стимуляции роста — с другой, не касаясь пока дискуссии о фосфатном пуле.
11.8.1.1. Калий
Повышенное поглощение К+ — один из наиболее ранних процессов, возникающих после стимуляции лимфоцитов ФГА (Quastel, Kaplan, 1970; Kay, 1972). Известно, что такое поглощение частично опосредуется повышенной активностью АТФазы (Averdunk, Lauf,
1975). Подобные явления наблюдаются при вирусной трансформации фибробластов (Karasov, Friedman, 1974; Kimelberg, Manev,
1974) и стимуляции гепатоцитов инсулином (Blatt et al., 1972). Ингибитор АТФазы — оубаин — предупреждает стимулирующий эффект ФГА на лимфоциты, хотя это угнетение обратимо при добавлении в среду избытка К+ (Quastel, Kaplan, 1968). Процессы синтеза белков требуют К+, и при концентрации внутриклеточного К+ менее 80 % нормальной, синтез белков будет полностью угнетен (Ledbetter, Lubin, 1977). На транспорт К+ влияет концентрация внутриклеточного Са2+ как по оубаин-чувствительным (Schwartz, 1976), так и по оубаин-нечувствительным (Lew, Ferreira, 1971; Gilbert, 1971; Wenner, Hackney, 1976) механизмам. Также известно, что поступление К+ и Ет варьируют в течение клеточного цикла (Jung, Rothstein, 1977; Sachs et al., 1974; Stambrook et al., 1974).
11.8.1.2. Натрий
Na+ также участвует в контроле роста. Хорошо известно, что транспорт Na+ имеет большое значение для транспорта сахаров и аминокислот (Schultz, Curran, 1970). Повышенная ^+-проница-емость ассоциирована с развитием карциномы грудной железы (Shen et al., 1978). Кроме того, установлено, что в трансформированных эпителиальных клетках и гепатоцитах содержатся в 2 и 4 раза большие количества Na+, чем в их нормальных аналогах (Smith et al.5 1978; Sparks, Cameron, 1979; Cameron et al., 1979).
11.8.1.3. Мембранный потенциал
Принимая во внимание роль Na+ и К+, не удивительно, что Ет также ассоциируется с контролем роста клеток. Как уже отме-чалось^ в некоторых системах Ет изменяется в течение клеточного
340
цикла. Нормальные и неопластические фибробласты ЗТЗ имеют низкое Ет при пролиферации и гиперполяризуются при слиянии (Cone, Tongier, 1973). Деполяризация стационарных клеток стимулирует их деление (Огг et al., 1972; McDonald et al., 1972). Синтез ДНК начинается даже в терминально дифференцированных нейронах при их деполяризации (Cone, Cone, 1976). Эти феномены включены в «унифицирующую теорию онкогенеза», выдвинутую Cone (1971). Роль Na+, К+ и Ет в контроле клеточного роста и неоплазии более подробно рассмотрена в гл. 12 Pool и соавт.
11.8.1,4. Внутриклеточное pH
Наиболее прямая взаимосвязь, установленная между внутриклеточным pH и моновалентными катионами,— антитранспортная. Как уже отмечалось (см. гл. 11.2), в некоторых системах внутриклеточное pH регулируется частично обменом Na+/H+ (Thomas, 1977; Aiken, Thomas, 1977). При имеющемся антипорте Na+/H+ повышение внутриклеточного содержания Na+ в опухолевых клетках сопряжено с более щелочным внутриклеточным pH, которое, как было показано в предыдущих разделах, стимулирует гликолиз и рост.
