Трансформированная клетка - Эш Б.Б.
Скачать (прямая ссылка):
Одним из первых процессов, наступающих после частичной ге-патэктомии у крыс, является 100—500-кратное повышение ОДК (Russel, Snyder, 1968; Janne, Raina, 1968). Повышение активности этого фермента приводит к повышенной аккумуляции путресцина, достигающей своего максимума примерно через 4 ч после частичной гепатэктомии. Обнаружено, что спермин и спермидин после гепатэк-томии аккумулируются довольно медленно. Сходные повышения активности ОДК и уровней полиаминов наблюдались в почках и сердце при их гипертрофии (Brandt et al., 1972; Russel et al., 1971; Krelhaus et al., 1976; Sogani et al., 1972) и в регенерирующей печени (Fausto, Butcher, 1976).
Молекулярный механизм гормональной стимуляции ОДК еще не ясен (Kaye et al., 1971; Kobayashi et al., 1971; Cohen et aL, 1971; Nureddin, 1977). На основании явного параллелизма между стиму-
252
ляцией ОДК и повышением активности цАМФ-зависимой протеинки-яазы недавно было высказано предположение, что индукция ОДК происходит в результате стимуляции протеинкиназы цАМФ (Russel et alM 1976). Эта гипотеза должна быть подтверждена прямыми экспериментальными данными.
8.3. СИНТЕЗ ПОЛИАМИНОВ В НОРМАЛЬНЫХ И ТРАНСФОРМИРОВАННЫХ КЛЕТКАХ
8.3.1. Синтез полиаминов при вирус-индуцированной трансформации
Bachrach и сотрудники (Don et al., 1975) использовали вирус-индуцированную трансформацию первичных культур фибробластов цыплят в качестве модели для изучения роли полиаминов в неопластическом росте. Инфекция куриных эмбрионов онкогенными вирусами приводит к повышенному накоплению путресцина и спермиди-на, в то время как инфекция различными неонкогенными вирусами не имеет никакого эффекта. Температурочувствительный мутант вируса саркомы Рауса вызывал повышение содержания клеточных полиаминов при 37 °С, но не при непермиссивной температуре 42 °С. Это наблюдение предполагает, что повышенный синтез полиаминов является результатом вирус-индуцированной трансформации, а не размножения вируса, так как вирус реплицируется одинаково хорошо при обеих температурах, но индуцирует трансформацию только при пермиссивной температуре (Don, Bachrach, 1975). В фибробластах эмбриона цыплят, инфицированных вирусом саркомы Рауса, и клетках ЗТЗ, инфицированных вирусом саркомы мышей, наблюдалась ранняя стимуляция ОДК (Don et al., 1975; Gazdar et al., 1976). Такое повышение активности ОДК объясняется двукратным повышением полупериода жизни фермента после клеточной трансформации (Bachrach, 1976). Эти исследования демонстрируют специфическую связь между синтезом полиаминов и трансформацией клеток. Повышение интенсивности синтеза путресцина может быть обусловлено стабилизацией ОДК или же уменьшением активности катаболического фермента — диаминоксидазы. Интересно определить, являются ли изменения активности ферментов первичным эффектом трансформации или же они вторичны как результат некоторого общего угнетения протеолиза, возникающего вследствие трансформации.
8.3.2. Синтез полиаминов при химическом канцерогенезе
Для изучения роли полиаминов при химическом канцерогенезе наиболее широко используемой системой является опухоль кожи мышей. Индукция опухолей кожи у мышей проходит в две фазы: 1-я — инициация, 2-я — промоция. Инициация достигается однократным введением субканцерогенной дозы какого-либо из многих химических веществ, за ней следует промоция с помощью повторяю-
253
щихся аппликаций определенных форболовых эфиров (Boutwell,
1977). Однократное применение промотирующих агентов, но не их непромотирующих аналогов приводит к временной стимуляции активности ОДК и S-AMKJI (O’Brien et al., 1975; Yuspa et al., 1976). Непромотирующие, но гиперплазирующие агенты незначительно влияют или вообще не влияют на активность эпидермальной ОДК^ что свидетельствует о возможной обусловленности повышения общим повышением белкового синтеза (O’Brien et al., 1975). Более того, угнетение промоции опухоли кожи с помощью различных ре-тиноидов тесно коррелирует с их способностью ингибировать индукцию ОДК (Verma, Boutwell, 1977).
При использовании модельной системы канцерогенеза печени, индуцированного диаминоазобензолом, Scalabrino и др. (1978) наблюдали, что активность ОДК и S-AMKJI в печени повышалась био-модальным образом. Первый пик активности, наблюдаемый через 1 мес после начала скармливания канцерогена, сопровождался вторым пиком через 3 мес. С этого времени активность обоих ферментов оставалась повышенной до момента появления опухолей. Уровень путресцина при гепатоканцерогенезе также был повышен. Эти изменения ферментов, по-видимому, специфичны по отношению к печени, поскольку канцерогенная диета вызывала значительное понижение активности ОДК в почках. Какие-либо другие систематические исследования метаболизма полиаминов при хроническом канцерогенезе не проводились.
8.3.3, Полиамины в экспериментальных опухолях животных
Самые ранние исследования синтеза полиаминов в опухолях животных проводились в клетках асцитного рака Эрлиха, растущих в перитонеальной полости мышей (Siimes, Janne, 1967; Bachrach et al., 1967), где обнаружена довольно высокая концентрация спер-мидина по сравнению с клетками регенерирующей печени крыс (Siimes, Janne, 1967). Изменения содержания в опухолях полиаминов, особенно клеточного путресцина и ОДК, коррелируют с размножением опухолевых клеток (Anderson, Heby, 1972).
