Трансформированная клетка - Эш Б.Б.
Скачать (прямая ссылка):
7.10. РОЛЬ цАМФ-СВЯЗЫВАЮЩИХ БЕЛКОВ В ПЕРЕЖИВАНИИ И РОСТЕ
7.10.1. Лимфома
Роль цАМФ-связывающих белков в переживании и росте различается в зависимости от типа клеток. Мутантные клетки мышей лимфомы S 49, совершенно не чувствительные к цАМФ, лишены цАМФ-связывающей активности (Coffino et al., 1975) и цАМФ-за-висимой протеинкиназной активности (Daniel et al., 1973). Это дает возможность полагать, что цАМФ-зависимые белки или цАМФ-зависимое фосфорилирование не важны для переживания и роста клеток лимфомы в культуре.
7.10.2. Гепатома
Описанный выше факт подкрепляется также наблюдением, согласно которому дибутирил-цАМФ активирует протеинкиназную активность in vivo, но не ингибирует рост клеток гепатомы в культуре
236
(Granner et al., 1972). Хотя протеинкиназная активность в цитозоле клеток HTG (гепатомы) втрое выше, чем в печени (Granner, 1972), цАМФ, однако, стимулирует киназную активность в печени впятеро по сравнению с активностью в цитозоле клеток HTG (Granner, 1972). Это позволяет предположить нарушение регуляции протеин-киназ в гепатоме. Быстрорастущая гепатома ассоциирована с низким связыванием цАМФ и высоким связыванием цГМФ (Goldberg et al.,
1975).
Имеется сообщение (Sharma et al., 1976), что в клетках нормальной печени крысы существует лишь один сайт связывания цАМФ на мембранах эндоплазматического ретикулума, тогда как связывание цАМФ внутриклеточными мембранами гепатомы 5123G и 7777 осуществляется двумя эффективными сайтами. Для одного из них константа связывания с цАМФ сравнима с таковой в нормальной печени, тогда как второму присуща константа связывания, в 4—40 раз превышающая нормальную. Кроме того, в мембранах эндоплазматического ретикулума гепатомы Морриса обнаруживается сайт связывания для цГМФ, отсутствующий в нормальной печени. Физиологическое значение этих связывающих белков не выяснено.
7.10.3. Саркома
В фибробластах А9Н (нетуморогенных) и гибридных клетках A9H/TLXD (туморогенных) ингибиторное действие цАМФ, по-видимому, связано с его способностью активировать цАМФ-зависимую протеинкиназу (Tisdale, Phillips, 1977). Это сходится с результатам^ полученными на клетках мышиной лимфомы (Insel et а1.л 1975).
7.10.4. Опухоли молочных желез
Отмечена также корреляция нарушенного связывания цАМФ в опухолевом цитозоле и нечувствительности карциномы Уокера 256 к дибутирил-цАМФ, тогда как в линии, чувствительной к дибу-тирил-цАМФ, нарушение связывания не обнаружено (Cho-Chung, Clair, 1975). Позднее появилось сообщение (Cho-Chung, Clair, 1977), что термостабильные связывающие белки проявляют более высокий аффинитет к цАМФ по сравнению с термолабильными связывающими белками. Чувствительные опухоли содержат более стабильные цАМФ-связывающие белки, чем нечувствительные. Далее, в процессе обработки дибутирил-цАМФ в ядрах накапливаются только термостабильные связывающие белки, обладающие высоким аффинитетом к цАМФ. Эти результаты показывают, что нечувствительность к обработке дибутирил-цАМФ тесно связана с качественными дефектами цАМФ-связывающих белков (Cho-Chung, Clair
1977). При регрессии ДМБА-индуцированных опухолей молочных желез крыс после овариоэктомии возрастание уровня цАМФ-свя-зывающих белков ассоциировано с возрастанием гистонкиназной активности (Cho-Chung et al., 1978). Это заставляет предположить, что цАМФ может участвовать в регуляции роста гормонозависимых
237
опухолей молочных желез крыс. Другое исследование показало (Eppenberger et al., 1977), что клеточные уровни цАМФ-завнсимой протеинкиназы и цАМФ-связывающей активности белков в неопластической ткани молочных желез человека снижаются.
7,10.5. Опухоли коры надпочечников
Недостаток активности цАМФ-зависимой протеинкиназы был обнаружен в цитозольной фракции цАМФ-резистентной мутантной линии клеток опухоли коры надпочечника мыши (Futman et al.,
1978). Нарушение ферментативной активности характеризовалось семикратным снижением и измененной эффективностью связывания с цАМФ мутантного фермента по сравнению с ферментом исходной линии. Протеинкиназный мутант дает скудный стероидогенный ответ на АКТГ и цАМФ. Блокады роста и морфологических изменений, вызываемых этими агентами, в исходной линии клеток не происходит. Эти результаты наводят на мысль, что цАМФ-зависимая протеин-киназа важна для регуляции стероидогенеза в надпочечниках, морфологии и роста под влиянием адренокортикотропного гормона (Gutman et al., 1978).
7.10.6. Другие опухоли
Некоторые исследователи полагают (Tisdale, Phillips, 1977; Prasad et al., 1975,1976), что уровень растворимых цАМФ-связывающих белков ассоциирован скорее с состоянием дифференцировки и внут-триклеточным уровнем цАМФ. Имеются сообщения о недостаточности цАМФ-связывающих белков в некоторых злокачественных клетках в культуре (Granner, 1972; Criss, Morris, 1973; Goldberg et al.,
1975).
7.11. ВОЗМОЖНОЕ УЧАСТИЕ цАМФ-СВЯЗЫВАЮЩИХ БЕЛКОВ В МАЛИГНИЗАЦИИ
