бета-Карбонилы, химия и нейробиология - Дуленко В.И.
ISBN 5-12-003118-8
Скачать (прямая ссылка):
определяющих уровень тревожности.
Рассматривая /3-карболины (тетрагидро-/3-карб один, гарман и пока не
идентифицированные /3-карболины) в качестве вероятных эндогенных
модуляторов функций ГАМК- и моиоаминергических синапсов, естественно
ожидал., что синтетические /3-карболины могут оказаться эф фективными
корректорами настроения и уровня тревожности, а также найти применение в
качестве противосудорожных средств. Отсюда устойчивый интерес к
разработке методов синтеза /3-карболинов. Принципы и схемы синтеза /3-
карболинов и их многочисленных производных описаны в главах 1-5,
Синтетические /3-карболины не обязательно полностью имитируют свойства
эндогенных. В отличие от гармана, например, они могут проявлять
преимущественно серотонинопозитивные (ОТ-негативные) либо только ГАМК-
позитивные (негативные) свойства. Выраженная Ы-
серотониносенсибилизирующая, но слабая ГАМК-позитивная актив ность
обнаружена у 3,4-тетрамети енгармана (С-412) и его 2-диметиль-ного
производного (С-394). Оба вещества обладают антидепрессантоподобными
свойствами, а в дозах 5-6 мг/кг - противотревожной активностью в модели
конфликтной ситуации. У 4-оксопроизводных
3,4-тетраметиленгармана (С-410 и С-383) наряду с ОТ-сенсибилизирую-щей
наблюдается также ГАМК-потенцирующая активность: они оказывают
противотревожное действие уже в дозе 1 мг/кг. В отличие от С-412 они
обнаруживают и противосудорожные свойства (антагонизм с коразолом и
пикротоксином).
Клинические испытания С-383 (амбокарба, индотера) показали, что амбокарб
(i уточная доза 80-120 мг) обладает свойствами дневного транквилизатора,
близкого по действию и противотревожной активности к мезапаму
(медазепаму, рудотелю). Амбокарб полностью лишен гипнотического и
миорелаксирующего действия - побочных эффектов, свойственных 1,4-
бензодиазепинам, в том числе, хотя и в меньшей степени, мезапаму,
Амбокарб влияет на проявления психоэмоционального напряжения в структуре
алкогольного аб тинентного синдрома и в период становления ремиссии.
/З-Карболин-З-карбоксилаты, напротив, не изменяют функцию серо-
тонинергических синапсов, но обладают высоким аффинитетом к БДР.
Метиловые зфиры /З-карболин-З-карбоновой кислоты (ССМ, ДМСМ) являются
аллостерическими ингибиторами ГАМК-БДР- хлорканаль-ных комплексов нервных
клеток и п давляют эффекты ГАМК, а этиловый и пропиловык эфиры действуют
как антимодуля оры Однако
4-мешл- и 4-метоксиметилпроизводные этилового эфира /З-карболин-З-
карболиновой кислоты обнаруживают свойства частичных или полных
190
аллостерических модуляторов (агонистов) ГАМК-БДР-хлорканаль-ных
комплексов В разной степени они потен футот постсинаптичес-кие эффекты
ГАМК и обладают анксиолитической и противосудорож-ной активностью. ZK
95962 и абекарнил (ZK 112119) исследуются (фирма Sobering AG, ФРГ) в
качестве потенциальных анксиолитиков, a ZK 93426 клинически изучается как
средство, устраняющее замедление восприятий, наблюдаемое при употреблении
бензодиазепиновых транквилизаторов
Несомненно, что и сегодня не исчерпаны возможности создания на основе (J-
карболинов эффективных корректоров настроения и уровня
тревожности,антиабстинентных и противосудорожных средств.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Механизмы действия анксиолитических, противосудорожных и снотворных
средств I СА.Аидронати, А.С.Яворский, В.М.Чепспев и др. - Киев : Наук.
' думка, 1988. - 256 с.
2. Кермак В., МакКейл Дж. // Гетероциклические соединения / 11од ред.
Р.Эльдерфильда. - М. Изд-во иностр. лит., 1965. - Т. 7. - С.185-265.
3. Abramovilch R., Spenser I. // Adv. Heterocycl. Cliem. - 1964. - 3. -
P.79-207.
4 TatsuiG. II J. Phami. Soc. Jap. - 1928. - 48. - P.92-94.
5. Ungcrnach F" Cook J. // Heterocycles. - 1978. 9, N 8. - P 1089-1119.
6. Tarrcilles J., Guerin М.-C., Brevier о A. 11 Biocliimie. - 1985. -67.
- P.929-947.
7. Bailey P. 11 J.Chem. Res. Synop. - 1987. - N 6. - P.202 203.
8. Nakagawa М., l.iu J., Ogata K., Hino T. 11 J.Chem. Soc. Cliem.
Communs. - 1988.-N7. - P.463 -464.
9. Ghosal S., Baner/ee P II Indian J. Cliem. - 1971. - 9, N 4 - P.289-
293.
10. Hino T" Voji K" Akaboshi S. Ц Chem. and Pliarm. Bull. - 1970. - 18 N
2. -P.384-388.
11. KornetM.. Thio А. Ц J Med. Chem. - 1976. - 19, N 7. P.892-898.
12. brahn J., lllrnan R. // Austral. J.Chem. - 1974 - 27, N 6. - P.1367-
1369.
13. l.ippke K., Schumck (P., Wenning W.. Muiler W. // I.Mcd Chem. - 1983.
-26, N4. - P.499-503.
14 Coutts R., Miceiich R., Baker G., Benderly A. // Heterocycles. - 1984.
22,
N 1. -P.131-142.
15. Brossl A. Focdla A., Teitel S. Ц J.Med. Chem. - 1973. - 16, N 4 P.418
420.
16. Pat. 3023562 BHD, C07D 471/041 U.Eder, G.Nee(, A.llutlietal.- PubL
21.01.82.
17. Pat 3540653 BRD, С 07D 471/04/ A.Huth, R.Schmiachen, D N. Stephens et
al.-Publ. 14.05.87.
18. Akabori S., Saito K. // Chem. Ber. - 1930. - 63. - S.2245 2248.
19. Meek B., Szinal S., Wallis D. //Chem. and Ind. - 1964. - 15. -
P.622.
20. SupniewskiJ., MisztalS. Ц Diss. Pharin 1964. - 16 N 1. - P 9-16.
