бета-Карбонилы, химия и нейробиология - Дуленко В.И.
ISBN 5-12-003118-8
Скачать (прямая ссылка):
Основной продукт метаболизма алкоголя - ацетальдегид - вовлекается в
реакцию конденсации с индолами (триптамином или серотонином), что
приводит к образованию соединений с дополнительным по сравнению с
индолами гетероциклическим кольцом (р-карболинам). В зависимости от
степени насыщения этого кольца различают 1,2,3,4-тетрагидро-Р-карболины
(тринтолины, Т1БК),
3,4-днгидро-Р-карболины (ДГБК) и полностью ароматизированные (3-карболины
(БК) [627, 628].
Результаты изучения влияния Р-карболинов на добровольное потребление
зтанола животными позволили сделать вывод об участии в формировании
влечения к алкоголю. Установлено двойствemiof влияние Р-карболинов на
развитие алкогольной мотивации в зависимости от способа введения вещества
в организм животных Введение ТГБК
185
Таблица 11.4. Влияние (3-карболинов на добровольное потребление 10 %-го
раствора этанола у мышей н на специфическое связывание 9 Н-налоксона с
гомогенатом
мозга крыс [669]
Соединение R R* Доза, Фон Среднесуточное по-
к1.
мг/кг мг/кг .5 дней, требление в расчете
мкмоль/л
г/кг на чистый этанол,
%к фону
Введение Отмена
Контроль - - _ 9,6 116 И5
НК-424 оси, СИ, 310 20 5,6 64* 63* 104,6*8,7
I1K-459 он см, 750 40 6,7 59* 62* 71,5±11,8
НК-490 Oil с, и, 430 43 8,8 77 130 8,33±2,10
НК-486 ом С, п, 500 50 8,0 52 * 72 1,73*0,74
НК-496 Oil с, и, я 500 50 7,8 54* 75 5,84*1,00
НК-485 ом С"Н11ГЯ 180 18 8,0 66* 48* 1,20*0,40
НИО-6 - 10,5 1 7,4 118 75 65,4 *10,4
* Различия статистически значимы по отношению к фоновому уровню (р <
0,05).
в латеральный желудочек мозга крыс способствовало увеличению потребления
этанола [700, 701]. Напротив, внутрибрюшинное введение (3-карболинов
вызывало уменьшение потребления 4 *%>Го раствора этанола у крыс [690].
Снижение на 50 % добровольного потребления алкоголя мышами при
внутрибрюшинном введении соединений, относящихся к (З-карболинам, и более
чем на 90 % после их отмены по сравнению с контролем отмечено и в работах
[669, 702, 703]. Сильнее других понижают уровень добровольного
потребления этанола 1-метил-6-ме-токси- и метил-6-окси-ГГБК (табл. 11.4).
Гомологи 1-метил-6-ме-токси-ТГБК (НК-459) в меньшей степени ингибируют
потребление алкоголя, чем исходное соединение. Их активность исчезает при
удлинении алифатической цепочки всего лишь на один атом углерода и
возрастает при наличии трех-четырех атомов углерода в указанном
положении. Сила угнетающего действия нп потребление алкоголя у
рассматриваемых соединений не обусловлена степенью их токсичности; у
более активных веществ меньшая токсичность, чем у менее активных.
Способность (3-карболинов конкурировать с 3Н-налоксоном за связывание с
опиатными рецепторами мозга [447, 637] позволила предположить, что
способность гарманов модифицировать уровень добровольного потребления
этанола может быть опосредована через опиатную систему ЦНС. Анализ табл.
11.4 позволяет выявить соединения с достаточно высоким сродством к
опиатным рецепторам мозга. Однако соединения с наибольшим эффектом
снижения потребления этанола
186
(НК-424, НК-459) обладают относительно низкой аффинностью и
соответственно высокими К, (104,6 и 71,5 мкмоль/л соответственно). Вместе
с тем соединения НК-486, НК-496, ГК-485 и НК-488 с достаточно низкими
величинами Я) (1,73; 5,84; 1,2 и 2,3 мкмоль/л) значительно меньше влияют
на уровень потребления алкоголя животными. Следовательно, нет строгой
корреляции между сродством (3-карболинов к опиатным рецепторам мозга и их
способностью влиять на алкогольную мотивацию [669].
Изучено влияние высокозффективзгых соединений Т1К-424 иНК-459 на
алкогольную мотивацию крыс, добровольно потреблявших 15 %-н раствор
зтанола свыше восьми месяцев (сроки, в которые может сформироваться
физическая зависимость от алкоголя). Показано, что характер изменений в
потреблении алкоголя у крыс в указанных условиях зависит от исходного
уровня алкогольной мотивации. У крыс, потребляющих относительно большие
количества зтанола (от 7,5 до 11,8 г/кг), оба соединения понижают
потребление алкоголя в период применения и после отмены /3-карболинов.
Напротив, у крыс, потребляющих относительно небольшое количество зтанола
(от 3 до 4,3 г/кг), потребление алкоголя возрастало на фоне применения
гарманов.
Таким образом, наибольшим подавляющим эффектом на потребление алкоголя
обладают циклические производные серотонина. Вероятным нейрохимическим
механизмом, посредством которого (3-кар-болины опосредуют свое влияние на
формирование алкогольной мотивации, является модуляция активности
серотонинергической системы мозга. В пользу данного представления
свидетельствует не только существенная роль серотонинергической системы
мозга в регуляции добровольною потребления алкоголя, но и способность (3-
карболинов изменять синтез и ингибировать нейрональный захват серотонина
[618, 619, 637], а также способность гарманов выступать в роли аллостерк-
ческих модуляторов серотониновых рецепторов, изменяющих их срод ство к
