бета-Карбонилы, химия и нейробиология - Дуленко В.И.
ISBN 5-12-003118-8
Скачать (прямая ссылка):
анксиолитическую активность в моделях тревожного
178
состояния животных [669], а также потенцирование эффектов 1,4-бен-
зодиазепинов (диазепама, хлордиазепоксида) послужили предпосылкой для
поиска общих механизмов, обеспечивающих нротивотревож-ное действие
веществ. Анксиолитический эффект 1,4-бензодиазеиинов определяется
преимущественно изменением под влиянием лиганда функционального состояния
беиэодиазепинсвнзывающего участка Рд-ГАМК -БДР- хлорканальных (см. раздел
6.1). Роль БДР и ГАМК-ерги ческой системы мозга в реализации эффектов
этанола остается неясной. Данные о влиянии однократного и хронического
введения этанола на функциональное состояние Р- ГАМК и БДР, содержание
ГАМК целого мозга противоречивы. Отмечалось существенное снижение уровня
ГАМК в целом мозге мышей, находящихся в течение 10 дней под влиянием
паров этанола [670]. Иные результаты - увеличение содержания ГАМК в целом
мозге - получены в экспериментах на крысах, потреблявших этанол 21 день,
и на мышах, получавших зтанон с жидкои нишей 28 cyioK [671],
Неоднозначные результаты установлены и при определении влияния алкоголя
на активность глштаматдекарбоксила-зы [671,672] и ГАМК-трансаминазы в
гомогенатах мозга крыс [672].
Введение 20 %-го раствора этанола ь желудок крыс в дозе 3 г кг
способствовало снижению связывания 3Н-ГАМК с мембранными препаратами
мозжечка, но не коры, стриатума и черной субстанции, причем это
уменьшение зависит от снижения аффинитета рецепторов, так как число мест
связывания (Дтах) не изменяется [673]. Не изменяются и параметры
связывания Р-ГАМК с 3Н ГАМК и в целом мозге [674] Хроническое потребление
этанола с жидкой пищей (59,6 г л) крысами в течение 21 дня также не
повлияло на связывание рецепторов ГАМК в гомогенате целого мозга [675].
Однако исследования [676] на синклеровских свиньях, которые в течение 3
лет получали 10 %-й раствор этанола в дозе 4 г/кг ежедневно, показали
существенное увеличение мест связывания Р-ГАМК в мембранных препаратах,
выделенных из коры головного мозга и мозжечка.
Уменьшение аффинитета низкоаффинных мест связывания рецепторов ГАМК с
меченным по тритию лигандом отмечено [675] у крыс, получавших алкоголь 21
день с последующей отменой этанола. В период отмены этанола снижение
числа ниэкоаффинных мест связывания и степени сродства Р-ГАМК к лигандам
в мембранных препаратах коры головного мозга крыс установлено и в другой
работе [674]. Следует отметить, что подобное варьирование характеристик
Р-ГАМК не выявлено у крыс, хронически употреблявших этанол, но без
признаков абстиненции в период отмены алкоголя.
Влияние изменения уровня ГАМК на потребление алкоголя животными не
известно, но имеются данные о веществах, изменяющих функцию ГАМК-
ергических синапсов мозга и фармакологические эффекты этанола
Установлено, что вещества, повышающие концентрацию ГАМК
179
в мозгу (аминооксимасляная киикла и дипропилацетах), угнетают судорожные
реакции у крыс и мышей, возникающие в период отмены алкоголя, Пикротоксин
блокатор ГАМК-рецепторов тина А - усиливает реакцию в период абстиненции
[677]. В работе [678] отмечено Подавление ГАМК обусловленного этанолом
повышенной двигательной активности у мышей. Подобный эффект наблюдался и
после введения
7-оксимасляной кислоты, баклофена и аминооксиуксусной кислоты [679],
Следовательно, ГАМК-ергическая система мозга не влияет на механизм
контроля за употреблением этанола, но имеет значение в реализации
некоторых фармакологических эффектов алкоголя. Функциональное ослабление
этой системы в период отмены этанола способствует формированию
абстинентного синдрома.
Большой интерес представляют исследования по выявлению влияния этанола на
функциональные свойства бензодиазепиновых рецепторов, являющихся
участками аллостерического регулирования рецепторов 7-амшюмаспяной
кислоты, образующих функциональные комплексы с хлорными ионофорамн в
мембранах нервных клеток. Бензо-диазепиновые рецепторы широко
представлены в ЦНС млекопитающих и других позвоночных (см. главу 6).
Большинство исследователей считают, что in vitro этанол не влияет на
специфическое связывание эН-бензодиазепинов с синаптосомаМи мозга крыс и
гомогенагом мозга мышей [680]. Однако при использовании мембранных
препаратов, предварительно (18 ч) замороженных и промытых буфером с целью
удаления эндогенных лигандов БДР и ГАМК, отмечается повышение связывания
3Н-диазепама в присутствии этанола в инкубационной среде. В таких
условиях этанол в концентрациях от 5 до 100 ммоль/л (но не выше)
увеличивает связывание ^-диазепама с БДР [681]. Напротив, при развитии
абстиненции у мышей в результате огмены алкоголя снижается величина Втях
для 1 Н-флуни-траэенама в митохондриальной фракции мозга от 1580 до 1340
фмоль/мг и повышается константа диссоциации (7Q) от 1,4 до 2,0 нмоль/л.
Уменьшение БДР после хронического введения этанола и снижение аффинности
к специфическим лигандам могут усугублять дисфоричес-кие ощущения,
