бета-Карбонилы, химия и нейробиология - Дуленко В.И.
ISBN 5-12-003118-8
Скачать (прямая ссылка):
моноаминов.
В опытах на крысах установлено [660], что концентрации, при которых Р-
карболины вызывают угнетение захвата ,4С-норадреналина и 3Н-серотонина
срезами мозга на 50 %, не изменяются после двухнедельного введения до
сравнению с концентрациями, найденными на срезах мозга крыс через сутки
после однократного введения гармана и других антидепрессантов (табл,
10.8) Вызванное электрической стимуляцией срезов, преинкубированных с
14С-норадреналнном и 'Н-серотони-ном, высвобождение радиоактивной метки
из срезов мозга крыс, подготовленных многократным введением гармана и его
производных, усиливается при концентрациях (ЕС2), в 3-14 раз более
низких, чем из срезов мозга контрольных животных. Двухнедельное введение
крысам Р-карболинов и других антидепрессантов (имилрамина, пирадизо-ла)
ослабляет ингибирующее влияние клонидина и серотонина на импульсное
высвобождение 14С-норадреналина и 3Н-серотонина мозга. Следовательно,
курсовое применение гарманов, как и антидепрессантов другой химической
природы, понижает чувствительность терминален аксонов норадрен- и
серотонинергических нейронов к аутоингибирующему высвобождение влиянию
медиаторов
На адаптивные изменения функции моноаминергических систем моэга, общие
для /3-карболинов (гармана и его производных) и антидепрессантов типа
имипрамина и пиразидола, указывают изменения поведенческих тестов у
мышей, подготовленных в течение 14 дней введением исследуемых препаратов
(табл. 10.9). После многодневного
174
Таблица 10.8. Влняийе длительного введения гармана н других
антидепрессантов ка нейрональный захват (/Си ) и импульсное высвобот енне
(?С,) 14С-иорадре-налин (!4С НА) и 3 Н-серотоннна ('Н-ОТ)
Вещество В контроле В опыте
14 С НА 3Н ОТ 14 С-НА 'Н-ОТ
ICK ±Sx, мопь/л
Имйпрамнн (2,0*0,3)-10-' (4,4±0,8)-10 7 (1,8*0,8) 107 (2,6*1,1) Ю
7
Пиразидол (6,7*1,7)-I0"* (7,9*1,1)-10 * (6,5*0,8)-10-* (7,6*0.8)
10"*
Гарман (2,5*0,5)-10 5 (3,0*0,8) -10* (2,7*0,6)10-* (3,4*1.1)
10*
С-153 (2,8*0,4) Ю'5 (3,7*0,5)-10"* (3,2*1,5) 70 * (3.9* 1,2) 10-*
С 307 (3,8*0,6)-10' (2,7*0,5) 10 3 (4,0*1 2) 10-' (2,5*0,6) 10 *
С-394 (6,2*1,9)-10* (5,4*0,8) 10* (6,0*0,8) 10 ' (5,2+1.0) 10*
С-395 (2,0*1,2) 10' (7,6* 1,0) 10"* (2,1*0,4)10 5 (7,7*0 8) 10-*
?С, ±SX, моль/л
Имипрамни (4,9±0,5)'10'7 (3,2*0,6) 10'* (3,2*0,6) 10 * (5,2*0,2).
10 7
Пиразндол (4,5* 1,6)-10"4 (3,4*1,2) 10-' (2,4*0,8) 10 7 (4 0*0,6)
10-6
Гарман (3,2*0,4)-10-' (5,2*0 4) 10-7 (1,4*0,5) 10"' (6.4*0,8)
10*
С-153 (4,0*0,5)'10-7 (4,5*0,8)-10 7 (5,2*0,2)-10-* (2,6*0,2) 10-*
С-307 (5,0±0,8),10'7 (3,2*0,4)-10-* (3,6*1,1) ю-' (4,4*0,5)-10"7
С-394 (5,13*0,7)40 6 (3,0*0,5)-10"* (4,3*1,2) 10'7 (2,8*0,5) 10~7
С-395 (3,6*0,9)-10^ (4,2*0,8)-10-* (1,2*0,4) Ю'7 (2,2*0,6)-Ю"*
введения веществ увеличивается ЕД50 клонидина, вызывающая угнетение
двигательной активности и ориентировочной реакции у мышей При однократном
введении С-307 и имилрамина величины ЕД50 клонидина уменьшаются, а в
случае гармана и С-394 - возрастают. Хроническое введение препаратов
повышает значение ЕД50 5-оксигринтофа-на, найденное по феномену
встряхивания головы у мышей. В наибольшей степени этот эффект выражен у
имипрамина. Уменьшение ЕД50 пропранолола, угнетающего ориентировочную
реакцию у мышей, наиболее выражено при многодневном введении С-307 и
имипрамина, хотя при однократном введении препараты либо не изменяют,
либо снижают среднеэффективную дозу пропранолола.
Таким образом, (3-карболины при многодневном введении подобно имипрамину
и пиразидолу понижают чувствительность терминалей аксонов
моноаминергических нейронов к кЗлонидину и серотонину но повышают
чувствительность нейронов мозга к пронранололу. В основе указанных
свойств (3-карболинов, как и в основе аналогичного действия имипрамина
[614] лежит, по-видимому, уменьшение плотности п2-адрено- и С2-
серотониновых рецепторов, но возрастание плотности (3-адренергических
рецепторов.
При поиске новых антидепрессантов Р Г.Глушковым и сотрудниками
синтезированы четырехциклические соединения, производные тетра-и
гексагидропиразино (1,2,3-л, в)-/3-карболина. Наиболее эффективным
175
Таблица 10.9. Изменения д-карболинами при остром и хроническом введении
мьь щам величин ЕДИ (мт /кг), характеризующих поведенческую активность
веществ-анализаторов [667 ]
Препарат (доза, мг/кг), характер "ведения Клонндин, вызывающий
угнетение 5-Оксн триптофан, феномен встряхивания головы
Пропранопоп, угнетение ориентировочной реакции
двигательной активности орнентировоч-ной реакции
Контроль 0,096*0,02 0,109+0,02 182,3 +18,2 6,47+1,47
Имнпрамин(10) •
однократно 0,052+0,012* 0,062*0,009* 117,6 +18,2* 5,88+1,55
хронически 0,137+0,02* 0 146+0,02* 325 *23,6* 1,59+0 64
Пнразндол (20)
однократно 0,082+0,01 0,089+0,01 167,6*18,2 6,22*1,65
хронически 0,175+0,023* 0,168+0,018* 283,5+21,1* 4,30+0,50*
Гарман (20)
однократно 0,112+0,027 0,134+0,029 209,4+19,3 6,10*2,37
хронически 0,175+0,02* 0,175+0,03* 275 +23,8* 2,78+0,60*
