бета-Карбонилы, химия и нейробиология - Дуленко В.И.
ISBN 5-12-003118-8
Скачать (прямая ссылка):
крыс [653}. Показано, что гарман и его производные подобно имипрамину
устраняют угнетающее влияние клонидина - известного стимулятора
нресинаптических а2-адреноре-иенторов - на вызнанные трансмуральной
стимуляцией сокращения семявыносящего протока. В диапазоне концентраций 3
• КГ8 - 3-10-(r) моль/л эти вещества конкурентно противодействуют
тормозному влиянию клонидина. т.е. представляют собой конкурентные блока-
торы нресинаптических а2-адренорецен торов в норадренергических синапсах
протока. Их активность как антагонистов клонидина характеризуется
величинами рЛ2, составляющими для гармана 6,9 +0,04, для С-153 и
иминрамина - 6,10±0,06 и 7.9±0,07 мкмоль/л соответственно, что
сопоставимо с активностью иохимбнна, блокирующего пресинанти-ческис а2-
адренореценторы в электрически стимулируемой полоске легочной артерии
кролика д концентрациях 3' КГ8 10 * моль/л [654].
При всем разнообразии перечисленных свойств /3-карболинов на первый план
выступает присущая большинству из них способность влиять на
моноаминсргичсские механизмы мозга - процессы синтеза высвобождения,
обратного захвага и ферментативной инактивации моноаминов [595, 637], что
с точки зрения поиска психотропных средств с антидепрессшшой активностью
представляет существенный интерес. Как и многие классические
антидепрессанты, гарман и другие производные /3-карболина
противодействуют гипотермическому и блефарос-пастичсскому действию
резерпина, повышают агрессивность мышей
172
Таблица 10.6. Влияние гармана н его производных на захват и импульсное
высвобождение 14 С-иорадреналниа,3 Н-серотонина н 9 Н-доф мина срезами
мозга крыс
[619]
Вещество Концентрация, усиливающая высвобождение радиоактивной метки в
2 раза, мкмоль/л (?С, ±Sxt) Концентрация, ингибирующая захват
бноамннов на 50 %. мкмоль/л {IClt±Sxt)
14 С- НА *н ОТ *Н-ДА •4 С-НА 'Н-ОТ 9 Н-ДА
Гарман (С-357) 0,32±0,04 0,52±0 04 5,3±0,5 25 ±5 3,0±0,8 28±5
З-Метилгармаи (С-153) 0,40±0,05 00 О С ¦н "о о 5,6±0,4 28+4
3,7±0,5 29±8
С-356 6,2 ±0,6 3,0 ±0,5 3,4±0,8 47 + 12 21 ±4 43±4
С-307 0,5 ±0.08 3,2 ±0,4 3,2±0,4 38 ±6 27±5 4,6±0,7
С-394 5,1 ±0,7 3,0 ±0,5 4,0±0,8 62+19 5,4±0,8 52±15
С-395 3,6 ±0,9 42 ±8 3,0±0,2 20±12 7,6±1,0 31±5
С-383 3.5 ±0,4 3,2 ±0,8 4,2±0,5 42±4 6,6±1,5 30±4
обусловленную введением ДОФА, потенцируют его гипотермический эффект,
увеличивают продолжительность вызванной транилципрамином стереотипии
[655]. При исследовании фармакологических свойств 9-замещенных гармана
(С-307) и 1-замещенных 4'-оксо-3,4-тетрамеТи-лен-/3-карболина (С-394, С-
395 и С-383) отмечена аминопотенциругошая активность указанных
соединений, проявляющаяся в способности пролонгировать фенаминовую
стереотипию у крыс (табл. 10.7) и усиливать гипотермический эффект и
групповую токсичность фенамина у мышей.
Аминопотенцируюшее действие производных /3-карболина установлено в острых
опытах на наркотизированных крысах и кошках. В условиях манометрической
записи артериального давления показано, что тетрагидропроизводные (3-
карболина, в частности 6-МеО-ТГБК (9,95- 0,1 мг/кг), усиливают
процессорное действие норадреналина и серотонина [656]. Аналогичный
эффект обнаружен в зкепериментах на крысах при исследовании
дигидропроизводного (3-карболина (гармалин). Активирующее влияние
производных 3,4-тетраметиленгармана наблюдается не только на центральные
моноаминергические процессы, но и на периферическое действие моноаминов.
Они усиливают периферические эффекты адреналина (процессорное действие) и
в большей степени - серотонина (процессорное действие и сокращение
мигательной перепонки) , но мало изменяют такие же эффекты норадреналина.
При исследовании фармакологических свойств гармана и его
3-карбоксамид- и 3-аминометилпроизводных отмечен их антирезерни-новый
эффект [499]. Отмечены антирезерпиновыс свойства у 6-МсО ТГБК и других
производных (3-карболина [656, 657]. Эти вещества пролонгируют и
потенцируют фенаминовую стереотипию у крыс и уси ливают центральные
эффекты предшественника серотонина 5-оксл 1ринтофана [658].
173
Таблица 10.7. Клинике производных гармана, имн-прамнна н пнразндола на
продолжительность фенамин в й стереотипии у крыс
Вещество Доза (в/б), мг/кг Удлинение перно да стереотипии (x±Sxt),
% контроля
Контроль С-3.07 0 100
3,0 132+13
6,0 192+17
12,5 198+12
Темегарм (С-394) 3,0 127,7+Ю
6,0 138,6+11
12,5 157,9+9,4
Гарматилин (С-395) . 12,5 125+5
Индотер (С-383, 5,0 126 ±2,4
амбокарб) 10,0 135 ±9,2
Имилрамин 6,5 133*15
13,0 190 *13
Пиразндол 6,0 126+12
Действие, подобное эффектам антидепрессантов обнаружено у гармана и его
производных при длительном, многодневном, применении
Клинический эф-
фект большинства антидепрессантов проявляется через две-три недели
систематического применения [617, 659], поэтому в фармакологических
опытах было выяснено изменение при хроническом введении [3-карболинов как
наиболее эффективных потенциальных антидепрессантов их первичных свойств:
торможения обратного захвата и усиления импульсного высвобождения
