бета-Карбонилы, химия и нейробиология - Дуленко В.И.
ISBN 5-12-003118-8
Скачать (прямая ссылка):
мозга, обусловленное введением мышам линии CF 6-МеО-ТГБК, максимально
развивалось через 1 ч, достигало 30 %-го уровня через 12 ч и прекращалось
через 24 ч носле введения препарата.
Концентрация биоаминов в головном мозгу под влиянием (3-карбо-линов
увеличивается не только с участием механизма угнетения процесса
дезаминирования норадреналина, дофамина и серотонина. (З-Кар-болины могут
повышать содержание нейромедиаторов в Ц11С, ингибируя нейрональный захват
моноаминов, что подтверждено в экспериментах на синантосомах, выделенных
из мозга крыс [648, 649], а также на тромбоцитах быков и кроликов [650] и
срезах мозга крыс [619]. Гарман в концентрациях 0,1 1 мкмоль/л угнетает
обратный захват 3Н-норадреналина в опытах с использованием фракции
синаптических пузырьков на 13 и 72 %. Более активно ингибирует процесс
нейронального захвата 3 Н-норадреналина гарман, который в концентрации
0,1 мкмоль/л на 55±3 % уменьшал транспорт радиоактивной метки через
мембрану синаптических пузырьков [651]. Введение МеО-грунпы в положение 6
при углеродном атоме гармана снижает способность препарат ингибировать
процесс нейронального захвата биоаминов: 6-мс-токсигармап всего на 3 %
угнетает обратный захват 3Н-норадреналина. Дигидронроизводные (3-
карболина (гармалин) более активны, чем производные гармана [651]. Они
угнетают нейрональный захват 3Н норадреналина.
При изу чении на синаптосомальной фракции мозга влияния (З-кар-
170
Таблица 10.4. Сравнительная характеристика (мкмоль/л) ингибирующею влни
ния (3-карболнн в на нейрональный захват 3 Н серо тонина, 3Н дофамина и
3Н-нор-адр на шна сннаптосомами мозга крыс [6481
Вещество 415 ОТ Зн ДА 3Н- НА
1C," *t к*
5-ОТ 0,04 0,1 4,7 8,60 5,1 8,0
ТГБК 1,5 4,2 25,1 46,0 27,0 42,0
6-ОН-ТГБК 0,2 0,5 1,1 2,00 6,4 10,0
6-МеО-ТГБК 0,4 1,1 27,3 50,0 29,6 46,0
1 Ме-ТГБК 4,2 12,0 38,2 70,0 59,1 92,U
1 -Ме-6-О Н-ТГБ К 1.4 4,0 22,9 42,0 55,3 86,0
1 -Ме-6-МеО-ТГБ К 1,5 4,3 87,3 160,0 173,6 270,0
Гарман 13,2 38,0 34,9 64,0 70,7 110,0
1 Ме-6-МеО-ДГБК 11,4 33,0 39,3 72,0 59,1 92,0
болина (норгармана), производных 1,2-дигидро-/3-карболина и тетра-Гидро-
0-карболина на нейрональный захват 3Н-норадре11алина, 3Н-серо-тонина и
3Н-дофамина отмечена [648] более высокая активность перечисленных
препаратов на захват 3Н-серотонина и меньшее влияние на захват 3Н-
дофамина, чем гармана (табл. 10.4). Высокая активность при угнетении
нейронального захвата 3Н-серотонина наблюдается у
6-ОН-ТГБК (/C'so=0,5 мкмоль/л), что, но мнению [636],намного меньше
концентрации, необходимой для угнетения дезаминирующей активности МАО.
0-Карболины являются возможными лигандами распознающих мест
специфического связывания Н-иминрамина, ассоциируемых с местами обратного
захвата серотонина [652]. Тетрагидро-(З-карболин (1800-2500 нмоль/л
соответственно) ингибирует захват ^С-серотонина и специфическое
связывание 3Н-имипрамина в препаратах синапто-сом коры мозга крыс. Более
высокой ингибирующей способностью обладали 6-МеО- и 6-ОН-замещенные ТГБК.
в концентрациях 150- 580 нмоль/л они ингибируют специфическое связывание
3Н-имипраМИ-иа, а в восемь раз более высоких (6-МеО-ТГБК) или
равноэффектив-иых (6-ОН-ТГБК) угнетают процесс нейронального захвата 14С-
серо-тонина (табл. 10.5).
Подобно трициклическим и другим антидепрессантам гарман и его
производные, обнаруживая свойства ингибиторов нейронального захвата
монпаминов, усиливают и их импульсное высвобождение в срезах мозга. Из
табл. 10.6 видно, что гарман и некоторые его производные, подобно
атипичным антиденрессангам и антидепрессантам пептидной природы (см.
табл. 10,2), усиливают импульсное высвобождение биоаминов в
концентрациях, в десятки раз более низких, чем концентрации, при которых
эти вещества влияют на процесс нейронального захвата иейромедиаторов.
Усиление под влиянием /3-карболинов импульсного высвобождения
171
Таблица 10.5. Ингибирование р карболннамн специфического связывания 5 Н-
нмнпрамнна с мем бранными препаратами коры мозга крыс и угиете нне
нейронального захвата ,4С-ссротоннна и 3Н-иорадреиэлина сннаптосомамн
(652)
Вещество 1СК, нмоль/л
Связывание * Н имнпра мина Нейрональный захват
"С-ОТ^Н-НА
6-Мст-ТГБК 150 950 4300
6-ОН-ТГБК 580 520 2250
ТГБК 1800 2500 1500
6-0111 Ме-ТГБК 2000 2000 10000
3 Н-норадреналина обусловлено их способностью блокировать а2-адрено-
рецепторы терминален аксонов НА-ергических нейронов мозга. Блокада
устраняет аутоингибирующее влияние норадреналина, выделившегося в
синаптическую щель под влиянием нервных импульсов, на процесс импульсного
высвобождения медиатора и, естественно, сопровождается усилением его
высвобождения. Многим классическим и атипичным антидепрессантам, ио-
видимому, свойственно такое действие.
Экспериментальные доказательства возможности приведенного механизма
действия /3-карболинов на импульсное высвобождение медиаторов получены
при исследовании гармана и его производных на функцию пресинапгических
а2-адренорецепторов в норадренергических синапсах семявыносящих протоков
