бета-Карбонилы, химия и нейробиология - Дуленко В.И.
ISBN 5-12-003118-8
Скачать (прямая ссылка):
противопоказания к его применеия-з. а также осложнения, которые могут
возникнуть при сочетании антидепрессанта с другими лекарствами
10.3 МЕТОДЫ ПЕРВИЧНОГО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ
Основная практическая задача экспериментальной психофармакологии
заключается в изыскании новых, более моишых и избирательно действующих
психотропных средств. Незнание глубоких, в первую очередь биохимических,
механизмов патогенеза психических расстройств, биохимии и патофизиологии
психозов и невозможность моделирования на животных психических
заболеваний человека затруднили выполнение этой задачи. В
психофармакологии сконцентрировались противоречия, присущие фармакологии
вообще: необходимость изыскания действенных лекарств при недостаточном и
неполном знании физиологии регулируемых функций.
Естественно, что поиск новых психотропных лекарств проводился вначале в
основном эмпирическим путем, по принципу ''двойной аналогии": сходства
химической структуры с прототипами и сходства их эффектов в эксперименте
на животных. Особое значение при брело изыскание для каждого класса
психоактивных средств специфичных Тестов иа мелких лабораторных животных,
результаты которых хоро-
161
шо коррелировали бы с клинической эффективностью лекарств, т.е разработка
информативных тестов. Эго привело к определенным успе хам в разработке
простых, экономичных и производительных инфор мативных тестов,
используемых при отборе соединений, предлагаемых лля клинического
изучения в качестве антидепрессивных препаратов (617] Учитывая сложность
патогенеза депрессий, их гетерогенность и полиморфизм, трудно
рассчитывать на то, что эксперименты на животных могут быть достаточны
для точного предсказания наличия н характера антидепрессивной активности
отобранных соединений в клинике. Окончательно оценить эффективность
антидепрессантов можно только после соответствующего клинического
исследования.
В настоящее время нет моделей, адекватно воспроизводящих в эксперименте
на животных депрессивные состояния у человека. Отдельные тесты лишь
частично отражают эмоциональные, двигательные или другие нарушения,
которые могут расцениваться как злеменш де-нресеивлонодобных состояний.
Поэтому для выявления потенциальной аитидепресснвной активности у новых
химических соединений используются тесты, базирующиеся на различных
фармакологических, физиологических и биохимических показателях. Открытие
антидепрессив ных свойств является результатом сопоставления совокупности
данных, полученных разными методами.
К свойствам, которые тесно коррелируют с клинической эффективностью
антидепрессантов, относятся присущая им адрено-, дофами но-и
серотониноселсибилизирующая активность. В фармакологическом эксперименте
перечисленные виды активности легко выявляются по способности изучаемых
соединений противодействовать эффектам резерпина, резерниноподобных
веществ (тетрабеназина, Ro 4-1284), а также потенцировать центральные
эффекты фенакита, Б-3,4-диокси-фениламина (L-ДОФЛ) и 5-окситриптофапа (5-
ОТФ).
Поскольку лля фармакологических опытов с применением тестов
взаимодействия служат вещества, влияющие на определенные звенья
нейрохимических процессов мозга, по результатам таких экспериментов можно
судить не только о потенциальной антидепрессивной активности, но и об
злементах механизма действия соединений.
Высокой информативностью, позволяющей прогнозировать анти-депрессипную
активность препаратов, обладают биохимические методы, выявляющие влияние
потенциальных антидепрессантов па активность моноамнноксидаэы, на
нейрональный захват молоаминов и на импульсное высвобождение биоаминов
при злектростимуляцни срезов мозга.
Влияние потенциальных антидепрессантов на эффекты резерпина и
тетрабеназина В опытах на животных установлено, что резерпин оказывает
депрессивное действие на центральную нервную систему, заключающееся в
уменьшении спонтанной двигательной активности, катато
162
нии, гипотермии, блефароитозе-и т.д. Нейрохимической основой действия
резерпина является способность понижать содержание в центральной нервной
системе серотонина, норадреналина и дофамина. Антидепрессанты подавляют
или полностью снимают денремирующие эффекты резерпина, В результате стали
использовать антаюнизм с резерпином, а также с тетрабеназином, Ro 4-1284
и другими веществами. Существуют разные варианты постановок опытов с
резерпином и резерпиноподобными веществами, чаще всего на белых мышах или
крысах.
Десять мышей рассаживают по одной под стеклянные воронки и выдерживают в
условиях свободного поведения на площади 450 см2 около 30 40 мин, после
чего дважды измеряют (с интервалом 15 мин) исходную температуру тела с
помощью электротермометра, электротермический датчик которого погружается
в прямую кишку на 16 17 мм. Затем животным контрольной группы подкожно
вводят дистиллированную воду, а опытной группе исследуемый препарат.
Через 30 мин после первой инъекции внутрибрюшинно вводят резерпин
