бета-Карбонилы, химия и нейробиология - Дуленко В.И.
ISBN 5-12-003118-8
Скачать (прямая ссылка):
диазепама усиливать связывания 3 Н-лораэепама и 35 S грег-
бутилбициклофосфо-нотионата.
Некоторые /3-карболины обладают противосудорожными свойствами Аудиогенные
судороги у мышей линии DBA/2 (см. табл. 8.1) и судороги, вызываемые /3-
ССМ, устраняются проииловым эфиром /З-карболин-З-карбоновой кислоты [505
508 522]. Но /3-ССР не влияет на судороги, обусловленные максимальным
электрошоком, коразолом, гшкротоксином, кофеином [508] и прерывистой
световой стимуляцией [522]. Миокионические судороги возникающие у обезьян
при стимуляции мелькающим светом, устраняются внутривенным введением ZK
93423 и ZK 91296 в дозах 1 16 мг/кг [518]. Последний устраняет также
аудиогенные, кораэоловые и вызванные ДМСМ судороги, но не судороги
максимального электрошока или никротоксина (табл. 8.2) Хотя 3,4-
тетраметилснгарман (С-412) противосудорожным действием не обладает, его
4-оксопроизводные (С-410, С-383 и др.) устраняют пикротоксиновые судороги
и несколько слабее - кораэоловые (табл. 8.2). Имеется сообщение [523] о
противосудорожной активности 3- (метоксикарбонил)амино-/3-карболина,
который в дозах 1-10 мг/кг
124
Таблица 8.1 Способность лигандов БДР (ЕД,0, мг/кг) уснтиватъ у мышей 83
"1В(В) или подавлять у мышей III <1Г.(/1) линии ОВЛ/2 аудиогеииыс
судороги при виутрпбрюшнниом введении
Вещество Усиление ау-диогениых судорог Подавление аудиогенных
судорог Ингибирование свяэы в алия Н-флунитра-зепама, %
Лораэепам - 0,002 <10
Клоиаэенам - 0.005 <10
Диазепам - 0,04 <10
Хлордиазепоксид - 0,5 <10
0-CCPi - 9.0 68
Ro 15-1788 - 6,0 85
EG 7142 50 - 57
CGS 8216 1.0 - 53
/3-ССМ 7,6 - 25
/3-ССЕ 49 - 17
ДМСМ 0,1 - <10
устраняет судороги, вызываемые (3-ССМ (1-3 мг/кг), но не влияет на
коразоловые судороги и не изменяет противосудорожиых эффектов диазепама.
При обсуждении природы судорожных, просудорожных и противо судорожных
эффектов (3-карболинов в работе [509] подчеркивается причинная связь
перечисленных свойств и влияния на БДР, а также возможность соотнесения
судорожного (просудорожного) действия (3-карболинов ((3-ССМ, (3-ССЕ,
ДМСМ, FG 7142) и их свойств обратных агонистов (см табл. 6.7). Подобное
заключение справедливо, но, по-видимому, следует учитывать, что в
некоторых случаях имеет место дивергенция судорожных (просудорожных) и
анксиогснных, противо-судорожных и анксиолитических свойств (3-
карболинов. Так, FG 7142 обладает анксиогенным (проконфликтным) эффектом
и в три раза более высокой дозе - злилептогенным, выявляемым
электроэнцефалографически [524]. Напротив. ZK 93426 и FG 7142
характеризуются анксиогенной активностью в дискриминадаонном тесте 492],
однако только FG 7142 вызывает судороги. ZK 93426 не оказывает даже
просудорожного действия и у мышей линии ДВА/2 устраняет в дозе 40 мг/кг
аудиогенные судороги [525].
Гарман является мощным конвульсантбм, судорожное действие которого
подавляется диазепамом, но в малых (несудорожных) дозах он оказывает
антиконфликтное действие (см. рис. 7.1) Вместе с тем
3,4-тетраметиленгарман (С-412) с выраженным анксиолитическим эффектом не
обладает противосудррожным действием (см. табл. 8.2) даже в дозах,
примерно равных 50 % ЛД50, усиливает коразоловые судороги и сам вызывает
судороги в высоких дозах.
Расхождения между влиянием (3-карболинов на уровень тревожности и
судорожный порог мозга могут зависеть от вовлечения в зф-
125
Таблица 8.2 Сравнительная активность (ЕДИ -S^t мг/кг) диазепама и /З-карб
линов при разных судорожных состояниях у
мышей линии ДВА/2
О
о
I I
CS
I *
I I
"К
CS I *
1 СП
(c)с
С-4
I I
О
<?>
I I
i-
и
о\
cs
I *
"
I I
U
о
V(c)
V(c)
Л
I I
N
уп
о
о
8
о о о о <ч гч
Л Л
<П С^ о о
2
8?
Л
о о оС V
ь
!
Примечание. Пикротоксин (5 мг/кг) и кораэол (85 мг/кг) вводились подкожно
через 20 мин после внутрибрюшинно-го введения карболинов или диазепама.
Юме
4 м В
Рш
г
э
Рис 8 1. Влияние гармана на потенциал действвд в пучке волокон
седалищного
нерва крысы 1526]:
1 до воздействия гармана 2 через 10 мин после воздействия гармана в
концентрации 1СГ4 моль/л; 3 - то же через 20 мин
фекты /3-карболинов других дополнительных молекулярных субстратов, прямо
не связанных с Рд ГАМК -БДР- хлорканальными мембранными комплексами.
Например, высокая судорожная активность гармэ-на может быть обусловлена и
антибензодиазепиновой его активностью, которая, несомненно, имеет место
при достаточно высоких дозах [500. I 502], и наличием свойств блокатора
потенциалзависимых калиевых ка-[ налов [526]. Данное свойство гармана
отчетливо проявляется в опытах на изолированном пучке волокон седалищного
нерва (крыс), придей I ствии на который в концентрациях 10"5 моль/л и
выше гарман эначи-[ тельно удлиняет задний фронт потенциала действия (рис
8 .1).
Возможно также, что судорожные свойства некоторых (3-карболи-> нов
частично зависят от изменений импульсного высвобождения в синапсах мозга
возбуждающих дикарбоновых аминокислот. Это может [ быть или следствием
