Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
няли первичного цитотоксического ответа нормальных клеток селезенки мышей Fj (А X Q) на клетки-мишени линии Q, инфицированные вирусом осповакцины. В различных экспериментах для выявления супрессии безуспешно использовались клетки тимуса, селезенки и лимфатических узлов. Была ис- > следована даже такая возможность: не действуют ли супрессорные клетки толь- j ко на созревающие, незрелые Т-лимфоциты. Чтобы выяснить это, клетки селе- | зенки химер Fj (к. м.) -> Р1(обл.) переносили сублетально (500 Р) и летально (950 Р) облученным реципиентам Flt которым вводили сингенный костный мозг гибридов Fx. При регенерации костного мозга гибридов Fj (мышей-реципиентов в первом случае и мышей-доноров — во втором) Т-клетки, специфичные к антигену в ассоциации с молекулами МНС животного Р2, должны быть супрессиро-ваны. Однако этого не происходило. Таким образом, предполагаемый супрессорный механизм оказалось невозможно воспроизвести и охарактеризовать вне организма химерного животного.
15.4.5. Данные о вырожденности Т-клеточного распознавания молекул МНС: измененное (аберрантное) распознавание
Если результаты опытов с химерами Fx (к. м.) —v Pj (обл.) не связаны с супрессией, то как можно объяснить тот факт, что Т-клетки мышей Рх после острого истощения аллореактивных клеток, специфичных к Р2-антигенам, распознают многие антигены в ассоциации с МНС-молекулами мышей Р2. Решение этого противоречия впервые предложили Догерти и Бенник [36]. Они отметили в своих работах (табл. 15.25—15.27), что популяция Т-клеток одной линии, из которой удалили аллореактивные клетки, специфичные к антигенам другой линии, способна распознавать определенный антиген в ассоциации с некоторыми, но не со всеми возможными аллогенными молекулами МНС. И наоборот, для Т-клеток другой линии имеется совершенно другой набор аллогенных молекул МНС, которые распознаются в ассоциации с тем же антигеном. Более того, Т-клетки, распознающие антиген в ассоциации с аллогенными молекулами МНС, не распознают его в ассоциации с сингенными молекулами МНС. Другими словами, эта субпопуляция Т-клеток отлична от Т-лимфоцитов, ре-стриктированных по собственным молекулам МНС. Для объяснения этих наблюдений Догерти и Бенник предложили концепцию измененного (абберант-ного) распознавания. Эта гипотеза постулировала, что у нормальных животных функция Т-клеток, распознающих антиген в ассоциации с определенными аллогенными молекулами МНС, состоит в действительности в том, чтобы распознавать какой-то другой антиген в ассоциации с сингенными молекулами МНС. На жаргоне, который вскоре возник в литературе, эта гипотеза описывается следующим выражением:
Собственный МНС + X = Аллогенный МНС + У
В основе этой гипотезы лежит предположение о некоторой вырожденности Т-клеточного распознавания молекул МНС. Итак, хотя и существует отбор в тимусе, селектирующий Т-клетки на основе их специфичности к собственным молекулам МНС, зрелая популяция способна распознавать аллогенные молекулы МНС в ассоциации с некоторыми антигенами. Вероятность выявления подобной перекрестной реактивности зависит от степени специфичности распознавания «своего» и сложности (числа антигенных детерминант) антигена, использованного для иммунизаций. Поскольку эта гипотеза обращается к парным взаимодействиям антигена и молекул МНС, она наиболее понятна в случае модели Т-клеточного рецептора с одним активным центром. Однако с этим представлением согласуется и модель рецептора с двумя активными центрами, если предположить физическое взаимодействие антигена и молекул МНС или алло-стерические взаимодействия двух Т-клеточных рецепторов.
Данные, поддерживающие гипотезу измененного распознавания, получены в последнее время в экспериментах по Т-клеточному клонированию. Хюниг и Бивен [42] выделили клон цитотоксических Т-лимфоцитов химер Fj (к. м.) ^ Pj (обл.), который отвечал на минорные антигены гистосовместимости в ассоциации с молекулами МНС мышей Р2 или Р2. Однако тщательный анализ показал, что минорный антиген (Мх), узнаваемый в ассоциации с молекулами МНС мышей Рх (Dd), отличается от минорного антигена (М2), распознаваемого в ассоциации с молекулами МНС мышей Р2 (Кк). Таким образом, клон распознает Мх + Dd или М2 + Kft, но ни одно из двух других возможных сочетаний. Опыты по холодному торможению показали, что клон обладает большей аффинностью к комбинации Мх с молекулой Dd реципиента Рх (т. е. такие холодные мишени вызывали большее торможение при одной и той же
концентрации клеток), а распознавание М2 плюс молекула Кк родителя Р2 представляет собой более слабую перекрестную реакцию.
Исследования таких клонов позволили выйтк за рамки исходной гипотезы аберрантного распознавания и выдвинуть общую концепцию вырожденности Т-клеточного репертуара. Согласно этой модели, распознавание антигена в ассоциации с алло генными молекулами МНС может быть иногда опосредовано .одними и теми же клонами, специфичными к антигену в ассоциации с собственными молекулами МНС, причем эти клетки могут характеризоваться даже большей аффинностью к антигену в ассоциации с аллогенными молекулами МНС. Например, некоторые клоны Т-лимфоцитов мышей ВЮ.А, специфичные к цитохрому с голубя, распознают тот же самый антиген — цитохром с в ассоциации с макрофагами линии ВЮ. S (9R), но не ряда других линий [43]. В этом случае кривая зависимости ответа от дозы антигена сходна для макрофагов этих двух типов. Это можно выразить формулой
