Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
Концепция адаптивной дифференцировки была для того времени значительным теоретическим достижением. Ее основное положение состоит в онтогенетическом происхождении МНС-рестрикции. В соответствии с этим созревают только те Т-клетки, которые распознают молекулы МНС, представленные в организме животного в ходе дифференцировки. Эти противоречит модели первичной иммунизации, которая, как обсуждалось ранее, постулирует способность Т-клеток распознавать антиген в ассоциации с молекулами МНС любого гаплотипа. Согласно модели адаптивной дифференцировки, Т-лимфоциты в норме рестриктированы только по сингенным молекулам МНС, так как только эти молекулы представлены при созревании Т-клеток. Однако в химерах создается аномальная ситуация и Т-клетки с генотипом А, несущие молекулы МНС только линии А, контактируют с молекулами гистосовместимости линии Q и «обучаются» распознавать их как свои собственные. Хотя эта ситуация и аномальна для Т-клеток линии А, ее нельзя считать нефизиологической, так как и у животных Fx в норме созревают Т-лимфоциты, рестриктированные по двум (или трем в случае Fj-специфических молекул МНС) типам распознаваемых молекул МНС. Наконец, хотя популяция зрелых Т-клеток химер ограничена в отношении распознаваемых молекул МНС, репертуар распознавания клеток-предшественников должен быть неограничен и способен адаптироваться к любой
молекуле МНС, представленной в среде дифференцировки. Таким образом, принципиальное различие моделей адаптивной дифференцировки и примиро-вания состоит в том, что первая постулирует селективный этап отбора репертуара Т-клеточных рецепторов в онтогенезе, а последняя — нет.
Ч
15.3.6. Цитотоксические Т-лимфоциты химер F1 (к. м.) —Р) (обл.) преимущественно лизируют клетки-мишени,
несущие молекулы МНС класса I мышей Рх
Первое экспериментальное подтверждение гипотезы адаптивной дифференцировки' получил работавший с цитотоксической системой Бивен [29]. Для изучения влияния молекул МНС среды, в которой происходит созревание Т-клеток, на специфичность Т-клеточного распознавания он получал химеры типа Ft(A х Q)(k.m.) —к Р1(обл.) в результате введения клеток костного мозга Fi(A х Q) облученным реципиентам родительской линии. Бивен регистрировал цитотоксический ответ против минорных антигенов гистосовместимости, белков клеточной поверхности, которые кодируются «не-Л/7УС»-генами и обладают несколькими (более одной) аллельными формами. Т-клетки линии, несущей один аллель, дают МНС-рестриктированный ответ на второй аллель в ассоциации с молекулами МНС класса I в случае цитотоксических Т-лимфоцитов и в сочетании с молекулами класса II в случае индукторных Т-лимфоцитов. Для определения цитотоксического ответа in vitro животных первично иммунизировали in vivo. В экспериментах с химерами мыши, несущие минорные антигены А в сочетании с разными гаплотипами МНС (А.Х и A.Y) *), отвечали на минорный антиген Q двух других линий мышей (Q.X и Q.Y) с тем же самым гаплотипом МНС (Q.X и Q.Y). Такое сочетание линий выявляет различия приблизительно по 30 минорным антигенам гистосовместимости. Обработанные антителами против Thy-1 и комплементом клетки костного мозга линии Fj(A.Y х А.Х) (минорные антигены линии А в ассоциации с молекулами МНС X и Y) вводили облученным реципиентам родительской линии A.Y или А.Х. Через 8 недель после пересадки костного мозга химерных животных иммунизировали клетками FX(Q.Y х Q.X) (минорные антигены линии Q в ассоциации с молекулами МНС линий X и Y). Спустя 6 недель иммунные клетки селезенки химер вторично стимулировали in vitro при культивировании с облученными клетками селезенки F1(Q.Y X Q.X). Спустя 5 дней определяли цитотоксиче-скую активность популяции отвечающих клеток против Т-клеточных бластов мышей линии Q.Y и Q.X.
Как видно из табл. 15.20, у нормальных мышей F^A.Y х А.Х), иммунизированных клетками FX(Q.Y = Q.X), генерируются цитотоксические клетки, которые одинаково лизируют как мишени Q.X, так и мишени Q.Y. В отличие от этого цитотоксические Т-клетки химер F^A.Y х А.Х)(к.м.) А^(обл.) избирательно лизировали (приблизительно 50-кратный уровень лизиса на основании сравнения кривых доза — эффект) мишени Q.Y, несущие одинаковые с облученным реципиентом молекулы МНС-Y. Цитотоксические Т-клетки химер FX(A.Y х А.Х)(к.м.) —А.Х(обл.), напротив, характеризуются предпочтительным лизисом мишеней Q.X, несущих одинаковые с облученными реципиентами молекулы МНС-Х. Было установлено, что в обоих случаях популяция отвечающих Т-клеток происходит из костного мозга доноров, так как цитотоксиче-
*) Для простоты понимания этих экспериментов линии мышей обозначаются А. X. Первая буква обозначает минорный антиген гистосовместимости, а вторая — Л/#С-гаплотип данной линии.
Таблица 15.20. Цитотоксические Т-клетки химер Fj (к. м.) Pj (обл.) рестриктированы в распознавании чужеродных антигенов молекулами МНС Рх класса 11) (по [29])
Отвечающие Т-клетки Специфический лизис, %
