Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
14.2.5. Взаимоотношения между антигенами класса I и иммуноглобулинами [14]
Еще на ранних этапах изучения структуры f}2m сразу несколько групп исследователей отметили бросающееся в глаза сходство между этой легкой цепью антигенов гистосовместимости и определенными молекулами иммуноглобулинов. В результате поиска гомологии |32т с известными последовательностями пептидных цепей иммуноглобулинов было замечено, что |32т имеет наибольшую гомологию с доменом СН3 молекулы IgG. Хотя степень гомологии первичной структуры между |32т и доменом константной области иммуноглобулина составляет лишь 28%, что само по себе не так уж много, существуют другие, гораздо более яркие черты сходства между этими молекулами. Было обнаружено, что из 11 положений, в которых домены константных областей всех иммуноглобулинов имеют идентичные аминокислотные остатки, f}2m идентичен иммуноглобулинам по 10 положениям. Более того, в идентичных положениях имеются такие редкие для молекул иммуноглобулинов аминокислотные остатки, как Cys, His и Тгр. Расчеты, сделанные на основе всей известной в настоящее время информации о структуре иммуноглобулинов, показывают, что вероятность обнаружения в молекуле иммуноглобулина остатка Cys составляет 3/112, His — 2/112, в то время как аналогичная вероятность для остатка Ser : равна 10/112. i
Когда были получены данные о структуре тяжелой цепи антигейов класса I, оказалось, что между этими антигенами и иммуноглобулинами существует много I общего. Прежде всего обе молекулы состоят из двух цепей, цепи в свою очередь | построены из нескольких доменов, содержащих внутримолекулярные дисуль- j фидные мостики. При дальнейшем анализе гомологии, проведенном на основе | последних данных о последовательности антигенов класса I, были получены | новые данные в пользу их родства с константными областями иммуноглобули- I нов и |32т. I
Наиболее полное исследование в плане поисков гомологии было проведено | в отношении антигена HLA-B7 человека. Полная последовательность тяжелой | цепи и последовательности ее фрагментов были сопоставлены со всеми извест- ( ными белковыми последовательностями, отраженными в атласе Дейхоффа [77]. [ Самая высокая степень гомологии была обнаружена в участке, составляющем L вторую дисульфидную петлю (третий внеклеточный домен): гомология с f}2m | составляла 30%, а с шестью константными областями различных иммуноглобулинов — от 35% до 38%. Совпадения аминокислотных остатков имели особую ; значимость потому, что они включали нечасто встречающиеся аминокислоты Cys, His и Тгр. Следует отметить, что для получения этой высокой степени гомологии оказалось необходимым допустить 7 делеций в молекуле р2т (в сумме 10 остатков) и 3 делеции в домене СН3 (5 остатков). В табл. 14.6 суммированы данные по гомологии между фрагментом HLA-B7, с одной стороны, и |32т и других родственных белков — с другой. :
Особенно выраженная гомология имеет место между триптическим дека-пептидом участка, составляющего вторую дисульфидную петлю HLA-B7, и некоторыми последовательностями константной области иммуноглобулинов. У этого пептида обнаружено 70% гомологии с пептидами, полученными из IgM человека, IgGi мыши и IgGa морской свинки. Хотя речь идет о сравнительно коротком пептиде, сходство усиливается тем обстоятельством, что гомология включает в себя совпадение по остаткам Cys и His.
Таблица 14.6. Гомология третьего внеклеточного домена HLA-B7 {остатки 184—272): гомология с р2т и с отдельными участками иммуноглобулинов (по [9])
Совпадения с Константная область Вариабельная область
3*М1) OU 2) ОАЗ) RBB МОРС BS-5 в) XI)
СН4 СнЗ IgG <) 216)
Число совпадений 27/89 34/89 31/89 32/89 33/89 26/89 25/89
Идентичность, % 30 38 35 36 37 29 28
Число пропусков 9 12 12 10 13 15 13
Число остатков в 18 20 21 19 23 22 28
пропусках
Редкие аминокис 2 Cys 2 Cys 2 Cys 2 Cys 2 Cys 1 Cys
лоты 2 His 1 His 1 His 1 His 1 His
1 Тгр 1 Тгр 1 Тгр 2 Тгр 1 Тгр 2 Тгр 2 Тгр
1) За - микроглобулин человека, положения 4-94.
2) IgM человека; положения 458-560 согласно нумерации белка OU.
3) IgM человека; положения 351-450 согласно нумерации белка OU.
4) IgG кролика: положения 345-446 согласно нумерации белка EU.
5) IgGi мыши; положения 345-446 согласно нумерации белка EU. ' e> VH и часть Сц1 кролика, положения 41-135.
1) V^III и часть С человека; положения 30-129.
Наличие структурной гомологии между антигенами класса I и молекулами иммуноглобулинов в сочетании с тем очевидным фактом, что оба типа молекул непосредственно участвуют в иммунных функциях, свидетельствует в пользу общего эволюционного происхождения этих молекул. Хотя такое предположение, возможно, соответствует истине, следует все же проявлять осторожность при сравнении этих молекул. Известно, что антигены класса I отличаются большим разнообразием, но их гетерогенность не включает наличия гипервариабель-ных районов. Кроме того, не имеется никаких сведений в пользу выраженного соматического многообразия, которое было обнаружено в случае вариабельных областей иммуноглобулинов. В то время как в пуле иммуноглобулинов наблюдается значительная гетерогенность аминокислотных последовательностей V-об-ласти, мы не имеем никаких данных о микрогетерогенности антигенов класса I у мыши и человека. Далее, как уже отмечалось, дискретные различия между мутантными молекулами Н-2КЬ, сводящиеся к одной или двум аминокислотным заменам, оказывали сильное влияние на биологическую функцию этих молекул, что позволило выявлять мутантные варианты в биологических тестах. Следующее различие между иммуноглобулинами и антигенами класса I заключается в природе кодирующих генов. Хотя каждая молекула имеет характерную структуру доменов, отраженную в гамбтных генах (т. е. генах первичных половых клеток), в отношении молекул класса I не обнаружено процессов дифференцировки, включающих в себя перегруппировку генов, подобную той, которая наблюдается в случае иммуноглобулиновых генов.
