Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
22.3. Регуляторная идиотипическая сеть
Результаты исследований последних лет, углубившие наши представления о механизмах регуляции иммунного ответа, противоречат некоторым аспектам концепции сети, предложенной в 1974 г., и ее более поздним модификациям. Эта концепция предполагает, что размножением клонов управляет взаимодействие паратопов с идиотопами, так как именно идиотопы представляют собой стимул для иммунокомпетентных клеток. Руководствуясь этим утверждением, Кутино и др. [72] предположили, что идиотопы, как и анти-идиотопы, являются поликлональными активаторами, которые способны сами по себе обеспечить in vivo весь репертуар. Однако данные по отбору и размножению in vitro линий или клонов Т- и В-клеток недвусмысленно показали, что эти явления обычно зависят от антигена [73]. Кроме того, опыты, проведенные in vivo при физиологических условиях, свидетельствуют о том, что для экспрессии клонов у животных, примированных идиотипами или антиидиотипами, требуется антигенная стимуляция. Более того, хорошо известно, что у стерильных животных содержание Ig в сыворотке крайне незначительно. Это противоречит предположению
о том, что так называемые нормальные иммуноглобулины образуются при аутостимуляции иммунной системы.
Другая трудность теории сети — ее направленный характер. Для каждого антитела Атх в принципе может продуцироваться бесконечное количество анти-идиотипов (Ат2 — Атп). Если это так, то иммунная система призвана идентифицировать не антигены, а идиотопы. Это утверждение противоречит представлению о том, что антигены являются основным селективным фактором, ответственным за эволюцию иммунной системы у позвоночных.
На основании данных, полученных в результате функционального и имму-нохимического анализа двух идиотипических цепей у кролика [9] и мыши [71 можно утверждать, что антитела против антиидиотипов (Ат3) сходны с Ат1т а антитела против Ат3 (Ат4) сходны с Ат2. Следовательно, иммунная система развивается не в одном направлении и в функциональном смысле она небесконечна.
В одной из этих систем в качестве Атх использовали АВРС48, (А48) — моноклональный белок, связывающий БЛ у мышей BALB/c. Такие антитела обладают паратопом р1? специфичным для эпитопов fJ-(2 6)-фруктозана и ij, идиотопами белка А48. Иммунизация мышей линии BALB/c белком А48 приводит к образованию антител против идиотопов данного белка. Эти антитела (Ат2) можно обозначить формулой p1,i1. Высокие концентрации антител Ат2 обладают супрессирующим действием. Действительно, мыши, гипериммунизи-рованные белком А48, вырабатывают антитела против БЛ гораздо слабее и, кроме того, лучше переносят введение А48 миеломных клеток, продуцирующих А48, чем неиммунизированные животные.
Иммунизация нормальных животных антителами Ата приводит к появлению антител Ат3, не связывающих леван, но способных связать (или связываться) антитела против белка А48. При иммунизации мышей БЛ продуцируются антитела к нему, несущие идиотипы А48, которые редко встречаются у нормальных животных в ответ на введение БЛ.
Совершенно удивительным оказался тот факт, что мыши, иммунизированные антителами Ат3, вырабатывают антитела, которые, являясь номинально Ат4, по своим свойствам чрезвычайно сходны с антителами Ат2. Оказалось, что примерно 60% молекул Ат4 присоединяются к белку А48 и что у мышей, вырабатывающих эти антитела, супрессирована реакция на Б Л — подобно тому, как если бы они синтезировали антитела ЛТ2. Похожие результаты получились и на кроликах, где большая часть антител Лт4 связывается с антителами Атх [9].
Для объяснения этих результатов один из нас [74, 75] предложил модель регуляторной идиотипической сети, основанную на существовании регуляторных идиотопов (ri). По-видимому, ri представляют собой особую фракцию всех идиотопов и только в аутологичной системе ведут себя как иммуногены. Таким образом, большинство антител Ат2 на самом деле являются антителами к ri. Ат2 в отличие от Атх обычно содержат ri. Следовательно, фракция «настоящих» антител Ат3 (р3, i3) должна содержать лишь малую часть антител, образующихся в ответ на введение Ат2. Большая часть антител у таких мышей представляет собой или антитела типа Атг, (рх rij), или параллельные наборы анти-тел (рх, rix). Если иммунизация проводится антителами Ат3, в ответ продуцируются антитела, связывающиеся с Атх, так как большинство молекул Атя экспрессируют ri (рис. 22.3). Таким образом, антитела Ат2 или регуляторные Т-клетки способны играть существенную регуляторную роль, так как могут индуцировать или подавлять экспрессию клонов, обладающих различной антигенной специфичностью, но несущих общие ri. Экспрессия клонов В-клеток, обладающих ri, предпочтительнее, чем экспрессия других В-клеток, поскольку
первые, возможно, вызывают пролиферацию Т-клеток. Действительно, если новорожденным мышам ввести небольшое количество моноклональных антител против идиотипа А48, то активацию клонов, содержащих данный идиотип, будут осуществлять Т-хелперные клетки, специфичные в отношении идиотипа А48 [67].
