Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
В случае иммунизации антигеном А-СНО (стрептококка А) Т-хелперные клетки оказывают прямое действие на В-лимфоциты. В присутствии Т-клеток от мышей, иммунизированных белком АБА, В-клетки, предварительно обработанные стрептококком А, приобретали in vitro способность синтезировать в отсутствие антигена антитела, несущие идиотип против А-СНО. Описаны также идиотип-специфические супрессорные Т-клетки. На системе идиотипа 460 мы выявили естественные 460Ы-специфические Т-супрессоры. Они адсорбируются на чашках, покрытых идиотипом 460, содержат антигены Lyt2 и Qal и обнаруживаются лишь у мышей с гаплотипом Igh-Ca и супрессируют В-лимфоциты, несущие идиотип 460 [64].
Образование идиотип-специфических Т-супрессоров может быть получено при введении антител против Id X. На системе Ars было показано, что такие супрессоры обладают теми же свойствами, что и природные Т-клетки, специфичные к идиотипу 460 [65].
Хелперные и супрессорные клетки, специфичные к идиотипу, играют важную роль в экспрессии клонов, несущих соответствующий идиотип, и обеспечивают функционирование иммунной сети. Исследование таких клеток позволяет понять взаимодействия между клонами клеток в иммунной системе.
22.2. Нарушения иммунной сети
Равновесие между клонами, основанное на идиотипических связях, чрезвычайно чувствительно к действию антигенов, идиотипов и антиидиотипов. Нарушение такого равновесия играет важную роль в физиологии иммунной системы и возникновении аутоиммунных заболеваний.
22.2.1. Нарушения, вызываемые антигенами
Для нормального животного характерно равновесие между клонами, продуцирующими Атх и Ат2. Согласно теории сети, введение антигена нарушает это равновесие, так как он связывается с Атх и, удаляя их, лишает клоны Ат2 стимулирующего действия ix. В свою очередь это позволяет клонам Атх уйти из-под контроля клонов Ат2; в результате клоны Атх при контакте с антигеном пролиферируют и дифференцируются. Когда в ходе иммунного ответа концентрация ix превысит пороговую величину, идиотоп стимулирует клоны Ат2, подавляющие в свою очередь продукцию клонов Атх. Такая схема предполагает, что аутоантиидиотипические антитела должны появляться при обычном иммунном ответе и что колебательная природа ряда реакций на антиген может быть связана с регуляцией антиидиотипическими антителами по типу обратной связи. В некоторых антигенных системах в процессе обычного иммунного ответа появляются аутоантиидиотипические антитела к сыворотке, или антиидиотинические бляшкообразующие клетки (БОК), или клетки, связывающие идиотип в лимфоидных органах (см. обзор [38]). В этих системах между идиотипическими и антиидиотипическими антителами наблюдались обратные соотношения. Это объясняется не просто выведением Атх. Действительно, при иммунном ответе на фосфорилхолин и бактериальный леван (БЛ) было показано, что макси-
мальное количество БОК, экспрессирующих анти-Т15 или анти-Е109, выявляется тогда, когда число БОК, экспрессирующих эти идиотипы, резко падает.
Следует, однако, отметить следующее: появление аутоантиидиотипических антител не полностью подавляет клоны Id+, что свидетельствует об осуществлении не простого подавляющего действия, а более тонкой регуляции этими антителами. Даже при самых сильных иммунных ответах, когда идиотип доминантен, подавляются лишь отдельные клоны. Таким образом, гибкость иммунной системы позволяет хозяину использовать разные способы регуляции ответа организма на чужеродные антигены.
22.2.2. Нарушения, индуцированные идиотипами
На первый взгляд нарушения устойчивого состояния иммунной сети под действием идиотипов труднообъяснимы, так как идиотоп ix служит стимулирующим агентом для клонов Ат2. Введение большего количества могло бы привести к двум последствиям: либо вообще не оказать никакого действия на клоны Ат2, так как они уже стимулированы, либо увеличить и без того существовавшую супрессию клонов. Было, однако, показано, что введение идиотипа может в определенных условиях усилить содержание Ы+-компонента при последующем иммунном ответе на антиген. Так, Рет и др. [66] установили, что введение моноклональных антител, связывающих НФ, перед иммунизацией животного конъюгатом НФ приводит к значительному увеличению фракции антител против НФ, несущих идиотопы тех моноклональных антител, которые были использованы для иммунизации.
Рубинштейн и др. [67] обнаружили, что введение новорожденному животному незначительных количеств идиотипа может активировать молчащий клон и превратить его в доминантный. В этом опыте изучали активацию «молчащих» клонов, реагирующих на БЛ и несущих идиотоп А48. Как правило, у мышей линии BALB/c или конгенных (Igh-Ca) или рекомбинантных линий мышей в ответ на иммунизацию Б Л эти клоны не активируются. Введение новорожденным мышам 10 мкг моноклонального белка А48 с последующей иммунизацией БЛ приводило к развитию доминантности идиотипа А48 в анти-БЛ-ответе.
Исследования подобной активации выявили ряд закономерностей: а) активация рестриктирована по идиотипу и может быть индуцирована лишь моноклональными антителами, несущими идиотип А48; б) активация является специфической в отношении антигена, так как не может быть вызвана ни посторонними антигенами, ни поликлональными активаторами, введенными in vivo; в) генетические исследования, проведенные на мышах различных линий, показали, что активация молчащих клонов, несущих идиотип А48, не зависит от семейств генов главного комплекса гистосовместимости и Igh-C; экспрессия клонов с идиотипом А48 обнаруживалась у мышей следующих линий: В ALB. K(H-2ftIgh“) и BALB ,B(H-2bIgh“), BAB.14(H-2dIgVHlgCH), CB.R4(H-2dIgVHlgCH) и CAL.20(H-2dIghd) [68]; г) идиотип А48 не оказывает прямого действия на предшественники В-клеток, несущие этот идиотип, поскольку «активированное» состояние не может быть перенесено В-клетками неиммуни-зированным животным.
