Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
Хотя эти поправки могут привести к коренному пересмотру наших представлений об идиотипической регуляции, они не снижают потенциальной важности самой концепции иммунной сети для понимания механизмов регуляции иммунного ответа.
22.1. Данные, подтверждающие теорию иммунной сети
Представление о наличии идиотипической иммунной сети вызвало множество исследований по регуляции иммунного ответа. В работах последних лет ¦были получены экспериментальные данные, проливающие свет на механизмы взаимодействия клонов, основанные на идиотипических связях.
22.1.1. Идиотипы как аутоантигены
Открытие идиотипии Кункелем и др. [2] и, независимо, Удином и Мишелем J3] стало возможным после того, как удалось получить антитела против идиотипических детерминант молекул антител. Главное предсказание концепции сетей состоит в том, что идиотипические детерминанты являются аутоиммуногенами. Впервые синтез антител против собственных идиотипов продемонстри-
ровал Родки [4]. От одного кролика им были выделены и очищены антитела к три-метиламмониевому гаптену. Когда спустя год эти антитела были введены тому же кролику, у него образовались антиидиотипические антитела. Этот опыт отчетливо показал, что идиотипические детерминанты могут вызвать в аутологичной системе синтез антиидиотипических антител. Точно также на сингенных мышах было продемонстрировано образование антиидиотипических антител против идиотипов миеломных белков [5]. Исследования синтеза антиидиотипических антител в сингенных системах показали, что такие антитела легче получить против идиотопов миеломных белков, не похожих на идиотопы естественных антител, возникающих в ответ на антигены микроокружения. Напротив, антиидиотипические антитела против идиотипов, имеющихся и у собственных антител, содержащихся у неиммунных животных в значительных количествах (например, Т15, J558, Е109, Х24 IdX), могут быть получены лишь после определенных ухищрений, например супрессии этих идиотипов у новорожденных животных [6]. Эти исследования показали, что ответ на идиотип в аутологичной системе часто требует введения идиотипа в количествах, превышающих некую пороговую величину, в смеси с адъювантом и (или) после конъюгации с иммуно-генным носителем. Более того, образование антиидиотипических антител достигается легче, если во время иммунизации концентрация идиотипа в сыворотке иммунизируемого животного очень низка. В этом отношении индукция образования аутоантиидиотипических антител сходна с индукцией синтеза любых других аутоантител.
22.1.2. Каскад комплементарных антиидиотипических реакций
Формальное подтверждение существования иммунной сети было получено в опытах, показавших, что идиотипические детерминанты молекул Ig могут быть аутоиммуногенами. Иначе говоря, каждое Атх может вызвать образование
Животное 1 Животное 2 Животное 3 Животное 4
Аг Ат, Ат; Атз AT4
Се) (Pi.iO (P2.I2) (Pi-h) (Pti1V)
Рис. 22.1. Классическая схема взаимодейст- Ат! обладают паратопом (pj), специфичным вия идиотопа с паратопом. в отношении к эпитопу, и идиотопом (it).
Связывание идиотопов (или эпитопов) с пара- Антитела Атх используются для иммуниза-
топами рецептора приводит к активации Дии животного 2. В результате у него обра-
клеток, несущих этот рецептор; в то же зуются антитела Ата, которые должны со-
время связывание паратопов с идиотопами держать паратоп (р2), специфичный для ilt
рецептора супрессирует клетки, несущие и набор собственных идиотопов i2. В свою
рецепторы. На приведенной схеме исполь- очередь в ответ на введение Ат2 продуци-
зованы следующие обозначения: Atj •— ан- руются антитела Ат3, а в ответ на Ат3 —
титела, появляющиеся у животного 1 в ре- антитела Ат4. Согласно этой схеме, иммун-
зультате иммунизации его эпитопом (е). ная сеть *не замкнута» или «бесконечна».
Ат2. Идиотопы молекул Ат2 в свою очередь должны вызвать образование идиотопов Ат3, а те в дальнейшем — синтез Ат4 и т. д. Оказалось, что действительно, иммунизируя нормальных, подобранных по аллотипам кроликов или сингенных мышей, можно получить антитела Ат3 и Ат4 (рис. 22.1).
У мышей линии BALB/c, иммунизированных антителами Ат*, мы наблюдали спонтанное появление антител Ат3 (т. е. анти-антиидиотипических антител)
[7]; это свидетельствует о том, что Ат3 — нормальный компонент идиотипиче-ской цепи. Возможность получения неограниченного количества комплементарных антиидиотипических антител путем иммунизации нормальных животных предшествующим членом цепи идиотипов свидетельствует о существовании незамкнутой идиотипической сети [8].
Иммунохимические свойства четырех членов (Атх — Ат4) сети исследованы на двух системах: на кроликах, у которых инициатором синтеза Атх служили антитела против полисахарида Micrococcus lysodeikticus, и на мышах, у которых образование Атх инициировалось моноклональным белком А48, связывающим бактериальный леван (БЛ). Неожиданно оказалось, что Ат4 обладают антигенсвязывающей активностью Ат2, поскольку и Ат2, и Ат4 связываются с Atj [7, 9]. Из этих результатов был сделан вывод о незамкнутости идиотипической сети.
