Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
21.1.3.3. Дальнейшие перспективы
Проведенные до настоящего времени исследования показывают, что в основе ярко выраженной специфичности IL-2 к клетке-мишени и действия его in vitro в очень низких концентрациях лежит гормоноподобный механизм. Нам еще предстоит установить, имеются ли отличные друг от друга, но обладающие высокой степенью гомологии молекулы IL-2, лишь немного различающиеся по сродству к субпопуляциям Т-клеток. Учитывая данные, накопленные о других полипептидных гормонах и факторах роста, такую возможность исключить нельзя. Кроме того, в большинстве случаев при биохимическом выделении IL-2 тестирование биологической активности проводили с использованием клонированных линий мышиных цитолитических Т-клеток или неклонированных
1 Строение IL-2 человека было определено в 1983 г. по структуре кодирующего его
гена Т. Танигучи и др. [89] (обзоры см. [90, 91]). Зрелый IL-2 содержит 133 аминокислотных остатка. Заметной гомологии с какими-либо другими белками, в частности интерферонами, не наблюдается. Молекула IL-2 содержит одну углеводную цепь при Thr-З, в состав которой
входит сиаловая кислота. Активная конформация молекулы поддерживается единственной дисульфидной связью. Вторичная структура IL-2 более чем на 50% представлена а-спи-ралью [92]. В геноме имеется лишь одна копия гена IL-2, локализованная на хромосоме
4 [93]. Поиск активного центра молекулы IL-2, взаимодействующего с рецептором клетки-мишени, показал, что для связывания прежде всего необходимы фрагменты, расположенные на N-конце молекулы [92]. IL-2 мыши и быка оказались по структуре очень близки IL-2 человека: гомология аминокислотных последовательностей составляет более 60% [94, 95].— Прим. перев.
линий человеческих Т-клеток. Еще предстоит проверить гетерогенность рецепторов IL-2. Например, уже очевидно, что существуют различия между рецепторами IL-2 у различных животных, поскольку радиоактивно меченный IL-2 человека имеет в четыре раза более высокое сродство к человеческим лимфоцитам, чем к мышиным [39]. Моноклональные антитела, анти-Тас, которые способны нейтрализовать биологическую активность IL-2 человека, полностью предотвращают связывание радиоактивно меченного IL-2 с человеческими, но не с мышиными клетками [45].
Учитывая вышесказанное, на основании завершенных к настоящему времени экспериментов можно сделать вывод о том, что лимфоциты общаются между собой, секретируя полипептиды, которые по свойствам аналогичны гормонам и нейромедиаторам. Другими словами, можно рассматривать лимфоциты, прежде всего Т-клетки, как разобщенную, циркулирующую железу. Степень роста клонов Т-клеток является одним из параметров, определяющих уровень иммунного ответа, а также служащих клеточной основой по меньшей мере одной составляющей иммунологической памяти (каждое повторное введение антигена приводит в результате роста клеточных клонов к увеличению числа антиген-специфических клеток). Поэтому лимфокины, как лимфоцитотропйые гормоны, играют центральную роль, обеспечивая целостность нашей иммунной системы.
Следует как можно скорее, насколько это возможно для каждого лимфо-кина, исключить из нашего научного словаря термин фактор, так как этот термин ничего не говорит о механизме действия. Напротив, термин гормон несет в себе ясный физиологический смысл. Гормоны обладают выраженной индивидуальностью, абсолютной специфичностью по отношению к клетке-мишени и действуют при низких концентрациях. Они выделяются в ответ на изменения внешней среды, и в большинстве случаев их секреция регулируется по принципу обратной связи. Кроме того, тот факт, что взаимодействие некоторых лимфокинов с клетками-мишенями опосредуется специфическими рецепторами. свидетельствует о наличии пострецепторных механизмов, обусловливающих биологический эффект. Все эти свойства лимфокинов намечают будущие направления наших исследований. Изучение регуляции биосинтеза IL-2, идентификация его физиологических антагонистов, а также агонистов и антагонистов рецептора IL-2 представляют собой перспективные области будущих исследований. Далее, изучение механизма передачи митотического сигнала с клеточной мембраны в ядро расширит наши представления о регуляции роста эукариотических клеток, что может иметь более общее значение и быть приложимым не только к иммунологии, но и к другим областям биологии.
21.1.4. Дифференцировка Т-клеток, обусловленная лимфокинами
В результате разработки в конце 60-х годов методов тестирования цито-токсического действия Т-клеток [46, 47], а затем, в начале 70-х,— методов получения in vitro антиген-специфического ответа со стороны цитоксических Т-лим-фоцитов [48] появилась возможность использования клеточных систем для проверки влияния лимфокинов на функциональную активность цитотоксических Т-клеток. Вскоре стало очевидным, что для развития максимальной цитотокси-ческой активности в смешанных культурах лимфоцитов необходимо присутствие как макрофагов, так и нецитолитических хелперных Т-клеток. Почти одновременно с обнаружением фактора роста Т-клеток было показано, что Т-хелперы можно заменить кондиционированной средой, полученной от стимулированных нормальных мононуклеарных клеток [49]. Когда возникла концепция о функ-
