Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
В некоторых случаях состояние толерантности, по-видимому, опосредовано активностью механизмов, участвующих в нормальной регуляции иммунного ответа путем супрессии (down regulation), например, супрессорными Т-клетками и антиидиотипическими антителами). Другие механизмы, по-видимому, специфически направлены на опосредование толерантности и не участвуют в регуляции нормального иммунного ответа (клональное абортирование, обусловленное повышенной чувствительностью незрелых В-клеток к индукции толерантности и клональной делецией Т-хелперов). По-видимому, в отдельных экспериментальных условиях действуют и другие механизмы, участие которых в нормальных Процессах толерантности к «своему» весьма сомнительно (это блокада рецепторов, блокада эффекторных клеток и толерантность к перегрузке антигеном).
20.4.1. Клональная делеция и клональное абортирование
Толерантность часто воспринимается как элиминация или постоянная эффективная инактивация специфических Т- или В-клеток в популяции периферических лимфоидных клеток. Вообще состояние толерантности считается следствием клональной делеции, если ареактивность сохраняется при переносе клеток от толерантного животного в среду, не содержащую антиген (перенос клеток в организм реципиента или в культуру ткани), и супрессорная активность не выявляется в экспериментах со смешиванием соответствующих клеток. Культивирование клеток толерантных животных с поликлональными активаторами В-клеток (ПВА) представляет собой дополнительный тест для выявления клональной делеции [375]. Если клетки не стимулируются к секреции антител, о которых идет речь, это свидетельствует о наличии клональной делеции. Явная легкость индукции толерантности у незрелых В-клеток, вероятно, имеет важное значение для индукции клонально-делеционной толерантности (которую называют также клональным абортированием, если незрелость В-клеток рассматривают в качестве принципиального фактора для индукции толерантности). Альтернативный механизм, с помощью которого достигается состояние клонально-делеционной толерантности, заключается в «истощающей терминальной дифференцировке». Было отмечено, что после оптимальной иммунизации некоторыми Т-независимыми антигенами при последующем разрешающем введении антигена может наблюдаться состояние ареактивности в отсутствие какой-либо выявляемой супрессорной активности (Говард и сотрудники). Таким образом, при некоторых обстоятельствах В-клетки, по-видимому, стимулируются к дифференцировке в плазматические клетки без сколько-нибудь заметного увеличения числа клеток памяти. Это приводит к функциональному состоянию толерантности, которое длится до тех пор, пока из клеток костного мозга не образуются новые реакционноспособные В-клетки.
20.4.2. Толерантность, опосредованная супрессорными Т-клетками
В многочисленных исследованиях, опубликованных сравнительно недавно, рассматривается роль супрессорных Т-клеток в регуляции нормального иммунного ответа и в осуществлении иммунологической толерантности. Описаны Т-клеточные регуляторные циклы, включающие в себя как антиген-специфические, так и идиотип-специфические Т-клетки. Очевидно, что, согласно множеству экспериментальных моделей, толерантность обусловлена активностью супрессорных Т-клеток. Высказывалось предположение, что такая активность может иметь важное значение при поддержании толерантности к «своему». Супрессорные клетки и супрессорные цепи обсуждаются в гл. 18.
20.4.3. Толерантность, опосредованная антителами
Существует предположение, что образование небольшого количества высокоаффинных антител после индуцирующего толерантность введения антигена может вызывать угнетение ответа на последующее введение антигена [72]. Очевидно, что пассивно введенные антитела будут специфически подавлять иммунный ответ, а высокоаффинные антитела окажутся в этом отношении более эффективными, чем низкоаффинные [289]. Отчасти механизм супрессии, вызванный антителами, несомненно, заключается в быстром выведении антигена; тем самым предотвращается стимуляция иммунного ответа. Возможно, стиму-
ляция антиидиотипических антител также способствует иммуносупрессивному эффекту пассивно введенных антител. Однако пока еще нет экспериментальных данных в пользу предположения о том, что сывороточные антитела, специфичные к антигену, играют важную роль в большинстве случаев иммунологической толерантности.
20.4.4. Толерантность при антигенных перегрузках
Согласно одной из наиболее ранних гипотез, рассматривающих иммунологическую толерантность, животные действительно продуцируют антитела, но все эти антитела связываются с антигеном, имеющимся в организме животного. Образующийся комплекс антиген—антитело подвергается фагоцитозу, и в сыворотке не остается свободных антител, которые можно было бы обнаружить. Согласно данным Говарда и его сотрудников, данный механизм действует по крайней мере временно, после введения высоких толерогенных доз полисахаридных антигенов. Однако трудно представить, чтобы этот механизм играл важную роль в толерантности, кроме исключительных случаев.
