Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
| 20.3.3. Антитела, продуцируемые частично
j толерантными животными
1
] Поскольку толерантность определяется скорее количественно, чем по
1 принципу «все или ничего», необходимо выяснить, есть ли изменения в коли-
1 чественных характеристиках антител, продуцируемых частично толерант-| ными животными. Часто наблюдаются сдвиги в относительном образовании
!
различных изотипов. Так, синтез IgG-антител во многих случаях подавляется значительно сильнее, чем синтез IgM.
Ряд исследователей установили, что частично толерантные животные продуцируют антитела с более низким средним аффинитетом, чем нативные животные [349—351]. Таким образом, толерантность, по-видимому, предпочтительно влияет на образование антител с высокой аффинностью. Возможно, это объясняется действием (совместным или раздельным) нескольких различных механизмов. В-клетки, несущие высокоаффинные рецепторы к антигенам (и после ак-. тивации дающие начало клеткам, секретирующим высокоаффинные антитела), вероятно, захватывают толероген в первую очередь и поэтому предпочтительно становятся ареактивными. Это предположение хорошо согласуется с тем фактом, что даже незначительная индукция толерантности с помощью ДНФ-D-GL, обусловленная, как известно, клональной делецией В-клеток, выражается в заметном снижении образования высокоаффинных антител [352]. Отмена толерантности, индуцированной ДНФ-D-GL, возможно, начинается с образования низкоаффинных антител. Супрессорные Т-клетки имеют тенденцию предпочтительно подавлять образование высокоаффинных антител [353], и не исключено, что их активность является одним из факторов, ответственных за снижение аффинитета антител, продуцируемых частично толерантными животными [354]. Наконец, в нескольких системах было показано, что активность хелперных Т-клеток способствует отбору высокоаффинных антител [355]. Механизм этого явления полностью еще не изучен. Здесь могут играть определенную роль усиление пролиферации, идиотип-специфическая Т-клеточная регуляция и идиотип-антиидиотипические взаимодействия. Следует отметить, что индукция В-клеточной толерантности или специфическая активность супрессорных Т-клеток могут привести к глубокому снижению аффинитета антител даже при незначительном уменьшении величины ответа [356]. Напротив, средняя степень ареактивности Т-хелперов (или ограничение числа имеющихся Т-клеток), вероятно, оказывает слабое влияние (или почти не влияет) на аффинитет антител [356—358]. Прежде чем произойдет изменение аффинитета, необходимо гораздо более значительное уменьшение величины ответа. При достижении заметного подавления иммунного ответа падение аффинитета антител может быть таким же глубоким, как при В-клеточной толерантности или активности супрессорных Т-клеток; однако в большинстве случаев толерантность Т-хелперов практически не влияет на аффинитет антител. В необычной модели, где толерантность вызвана антителами, ареактивность связана с образованием небольшого количества антител с высоким аффинитетом [72].
Некоторые исследователи изучали свойства антител, которые продуцируются животными, иммунизируемыми во время спонтанного снятия толерантности. Эти антитела обладают ограниченной специфичностью; они реагируют с меньшим числом эпитопов, чем антитела нормальных животных [359]. Кроме того, находящиеся в периоде выхода из состояния толерантности животные продуцируют в основном IgM-антитела [83, 195].
20.3.4. Антигенсвязывающие клетки у толерантных животных
В многочисленных исследованиях была предпринята попытка выяснить, снижается ли у толерантных животных число антигенсвязывающих клеток (АСК). Полученные в этих исследованиях результаты были противоречивы: тогда как одни исследователи сообщают о снижении количества АСК [360— 362], другие указывают на нормальное [363—368] или даже увеличенное число АСК [224—269]. Вероятно, эти различия в результатах отражают существова-
ние разных механизмов толерантности. Однако большинство исследователей не приводит никаких данных о точном механизме толерантности, что значительно затрудняет интерпретацию полученных результатов. Кроме того, методы, применяемые для определения АСК, могли оказывать существенное влияние на их выявление [370—374], что также затрудняет критический анализ результатов. Наконец, существует, по-видимому, большое число АСК с относительно низкой аффинностью, которые можно выявить только в условиях, оптимальных для анализа. Поэтому изменения среди высокоаффинных АСК в присутствии большого числа низкоаффинных АСК обнаружить трудно. Несмотря на эти сложности в интерпретации данных, создается впечатление, что состояние толерантности, вызванное чисто клональной делецией В-клеток, связано с уменьшением количества АСК. Другие типы толерантности могут быть связаны с уменьшенным, нормальным или увеличенным числом АСК в зависимости от определенных факторов, пока еще плохо поддающихся определению.
20.4. Механизмы толерантности
Очевидно, что экспериментально индуцированная иммунологическая толерантность не может быть обусловлена лишь каким-то одним механизмом. Толерантность может быть следствием определенных изменений в функциях различных клеточных популяций (Т- или В-клеток), а эти изменения в функциях в свою очередь могут быть вызваны самыми различными механизмами (такими, как активность супрессорных Т-клеток, клональная делеция, блокада рецепторов, конечная дифференцировка, блокада эффекторных клеток, анти-идиотипические антитела). Помимо этих «центральных» механизмов толерантности, т. е. механизмов, непосредственно влияющих на функции специфических клеток, участвующих в генерации иммунного ответа, согласно имеющимся данным, существуют и другие, «периферические» механизмы, обусловливающие в некоторых системах видимое состояние ареактивности (это «перегрузка антигеном», сывороточные антитела). Такие «периферические» механизмы не оказывают прямого влияния на функции каких-либо типов клеток иммунной системы. От природы толерогена, деталей процедуры, используемой для индукции толерантности, и природы организма хозяина зависит, какой именно из данных механизмов оказывает действие. Однако точные причины, определяющие активацию того или иного механизма толерантности, недостаточно изучены, а данные по изучению специфических экспериментальных моделей с трудом поддаются обобщению.
