Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
Было четко показано, что реакция «трансплантат против хозяина» (алло-генный эффект) или использование супернатантов смешанной культуры лимфоцитов могут усиливать иммунные ответы [309, 310], возможно, путем стимуляции Т-лимфоцитов к образованию факторов, необходимых для пролиферации других Т- и В-клеток. В ряде работ установлено, что введение аллогенных клеток может приводить по крайней мере к частичной отмене толерантности и к образованию IgM-антител [311, 312]. Ряд исследователей показали, что облученные или обработанные митомицином аллогенные клетки так же эффективны, как и живые клетки [313].
20.3.2.7. Обработка цитотоксическими агентами
Известно несколько примеров снятия толерантности при воздействии агентами, вызывающими гибель клеток. В большинстве случаев выход из толерантности при такой процедуре можно объяснить элиминацией супрессорных Т-клеток. В некоторых случаях вспышка клеточной пролиферации, сопровождающая гибель клеток от облучения или других причин, может способствовать восстановлению реактивности.
Обработка циклофосфамидом восстанавливает толерантность в случае контактной чувствительности к динитрохлорбензолу, индуцируемой у взрослых морских свинок внутривенным введением высоких доз динитробензилсуль-фоновой кислоты [314, 315]. Вероятно, в этом случае толерантность опосредована активностью супрессоров Т-лимфоцитов, и, возможно, ее подавление с помощью циклофосфамида происходит в результате гибели (или ингибирования) супрессорных клеток [316].
В ряде работ было продемонстрировано, что у толерантных животных после облучения в сублетальных дозах скорость восстановления реактивности увеличивалась [266, 317—320]. В других работах, однако, облучение не влияло на длительность толерантности [38, 255, 266, 302, 331—324]. Клэман и Мак-Дональд [322] наблюдали ускоренную потерю толерантности к БГГ у мышей после сублетального облучения, но только у животных с интактным тимусом. Анализ этих противоречивых результатов свидетельствует о том, что в случае полной толерантности животных облучение либо совсем не влияет на нее, либо влияет незначительно. Но при частичной (или спонтанно восстановленной) толерантности облучение может до некоторой степени увеличивать скорость восстановления нормальной реактивности. Объясняется ли это вспышкой пролиферации, гибелью супрессорных Т-клеток, освобождением факторов, необходимых для нормального иммунного ответа, или какими-то иными причинами, неясно.
20.3.2.8. Иммунизация перекрестно-реагирующими антигенами
Состояние полной ареактивности может быть легко снято иммунизацией химически измененными или перекрестно-реагирующими антигенами. Это явление описано в ряде работ [323—332]. Оно было весьма основательно изучено Уэйглом и др. [320, 333—339]. Как подчеркивает Уэйгл, термин отмена толерантности относится всего лишь к эмпирическому наблюдению за иммунным ответом, проявляющимся в том, что животное продуцирует антитела, реагирующие с антигеном, к которому данное животное ранее было ареактив-ным, и ничего не говорит о механизме данного явления.
Уэйгл [333, 335] обнаружил, что иммунизация комплексами антиген—антитело, денатурированным нагреванием БСА, гидролизованным пепсином БСА или БСА, сшитым с отдельным гаптеном (ацетил, пикрил, арсанилат и сульфанилат), не приводит к потере индуцированной у новорожденных толерантности к БСА. С другой стороны, иммунизация БСА, к которому присоединены две различные гаптенные группы (ацетил и пикрил или арсанилат и сульфанилат), отменяет толерантность. Чем выше степень замещения гаптеном, тем эффективнее гаптен-белковый конъюгат в качестве агента, отменяющего ареактивность к белку-носителю [340]. Аналогично, когда толерантность «терминируется» иммунизацией перекрестно-реагирующим белком, больший эффект достигается при использовании наименее сходных белков [291, 294]. При отмене толерантности вследствие иммунизации белками, связанными с гаптеном, образуются антитела к новым эпитопам конъюгата, а также к эпитопам производного белка и исходного белка, вызвавшего толерантность [341]. Когда толерантность к БСА снимается иммунизацией перекрестно-реагирующим альбумином, все продуцируемые антитела к БСА полностью адсорбируются этим альбумином [337, 342] даже после повторной иммунизации БСА [334, 343]. Таким образом, отмена толерантности, очевидно, заключается в стимуляции только перекрестно-реагирующих антител.
Многие исследователи наблюдали отмену толерантности после иммунизации животных комплексом, содержащим гетерологичные специфические антитела и антиген, использованный для индукции толерантности [344—347].
Механизм потери толерантности к Т-зависимым антигенам в результате иммунизации перекрестно-реагирующими или модифицированными антигенами, возможно, связан с введением в молекулу новых антигенных детерминант, стимулирующих специфические Т-хелперы с нормальной активностью. Популяция В-клеток реагирует со всеми детерминантами антигена, используемого для отмены толерантности, включая детерминанты, имеющиеся и у антигена, ранее 5 использованного для индукции ареактивности. Необходимое условие для по-; тери толерантности при использовании этого метода — это наличие популяции реактивных В-лимфоцитов у животного, чьи хелперные Т-клетки ареактив-ны (т. е. толерантность, обусловленная полной клональной делецией Т-хелперов) [341]. Если механизм отмены толерантности перекрестно-реагирующими ¦ антигенами действительно верен, то характер антител, появляющихся при отмене толерантности, будет зависеть от того, существовала ли какая-нибудь В-клеточная толерантность, и от того, как Т-клетки влияют на селекцию отвечающих В-клеток. Некоторые исследователи установили, что антитела, продуцируемые при иммунизации толерантных животных перекрестно-реагирующими антигенами, неотличимы от антител, продуцируемых интактными животными [348], однако в ряде случаев между ними были обнаружены явные различия [326]. Антитела толерантных животных обладали более низкой аффинностью [293] и реагировали с эпитопами антигена, вызвавшего толерантность, на которые интактные животные обычно не отвечают [327].
