Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
Ингибирование цитокинеза приводит к увеличению количества как двухъядерных клеток, так и клеток, содержащих два изотипа. Отсюда напрашивается вывод, что процесс переключения тяжелых цепей происходит одновременно с делением клетки [31]. Более того, поскольку часть генов Сн, по-видимому, теряется при переключении классов (по крайней мере у трансформированных клеточных линий), можно заключить, что процесс переключения классов в направлении от гена 5'-Сн к гену 3'-Сн необратим [15]. Большинство экспериментов, связанных с переключением классов, согласуются с гипотезой
о переключении тяжелых цепей от 5'-конца к З'-концу. Между тем Радбрух и др. [32] сообщили о том, что в одном из вариантов миеломы Х63 переключение происходит в противоположном направлении — от Сн7гь к Chvi* Более того, у стимулированных антигеном В-клеток обнаружено переключение IgA —> —*¦ IgG [30]. Это очень интересное наблюдение в свете данных, полученных при изучении миеломы линии МС101, у которой переключение, видимо, происходит в направлении Сц Са Сп [33]. Переключение классов тяжелых цепей в направлении от 3' - к 5'-концу трудно объяснить с помощью рассмотренной выше делеционной модели, предусматривающей образование ДНК-петли. Однако оно хорошо вписывается в модель обмена сестринскими хроматидами при экспрессии Ig. Следует отметить, что число рекомбинаций, необходимых для переключения от З'-конца к 5'-концу, согласно второй модели, больше, чем это необходимо для переключения в обратном направлении, и соответственно клонов с переключением от 5'-конца к З'-концу должно быть больше, чем клонов, у которых переключение идет в противоположном направлении.
19.6. Роль независимой и зависимой от Т-клеток антигенной стимуляции в регуляции экспрессии изотипов
Подавляющее большинство первичных В-клеток несет IgM и (или) IgD, причем потомство этих клеток обладает практически неограниченной способностью к экспрессии изотипов при стимуляции 'антигеном. Поэтому основным фактором, определяющим экспрессию изотипов при первичном иммунном ответе, являются способ антигенной стимуляции или регуляторные процессы. Для удобства все иммуногены подразделяют на две группы: Т-независимые (Т-I) и Т-зависимые (Т-D). С помощью разнообразных экспериментальных подходов
(см. гл. 12) антигены Т-I были охарактеризованы как антигены, способные вызывать иммунный ответ в отсутствие антиген-специфических Т-клеток. Эти антигены в свою очередь были подразделены на два класса в соответствии с их способностью стимулировать В-клетки дефектных мышей линии GBA/N и появлением в процессе онтогенеза чувствительных к антигену В-клеток. Так, Т-не-зависимые антигены 1-го класса (TI-1) могут в отличие от Т-независимых антигенов 2-го класса (TI-2) стимулировать В-клетки дефектных мышей линии CBA/N. Кроме этого, у нормальных мышей способность отвечать на антигены TI-1 появляется раньше, чем способность отвечать на антигены TI-2. К антигенам Т-D относят все антигены, способные активировать В-клетки только а присутствии антиген-специфических Т-клеток. В зависимости от того, каким из двух антигенов (Т-D или Т-I) были стимулированы В-клетки, изотипы, продуцируемые потомством стимулированных В-клеток, будет различными.
19.6.1. Т-независимая стимуляция
В ранних работах было установлено, что антигены Т-I вызывают главным образом IgM-ответы и лишь незначительный IgG-ответ (либо вообще не вызывают IgG-ответа). Вдобавок они оказались слабыми индукторами клеточной памяти. Однако позднее были описаны антигены Т-I, индуцирующие синтез IgG, так же как и клеточную память. Поскольку при инкубации В-клеток с антигенами Т-I, действующими как поликлональные активаторы В-клеток (ПВА), индуцируется до 1/3 клеток селезенки, этот метод очень удобен для определения способности В-клеток к переключению изотипов. Из всех ПВА наиболее подробно изучены липополисахариды (ЛПС); исследовано также действие митогенов фитолакки (PWM), Corynebacteriem рагиит и Brucella abortus. В этих исследованиях большинство активированных ЛПС IgM-секретирующих клонов переключалось на синтез IgG или IgA, причем предпочтение оказывалось IgG3 и IgG2 [34]. Сходные результаты были получены для В-клеток из различных тканей. Поскольку число клеток, секретирующих различные изотипы, одинаково у нормальных и бестимусных мышей, было высказано предположение, что наблюдаемая частота секретирующих клеток не зависит от Т-клеток, однако это утверждение остается спорным (см. ниже). Авторы проводят параллель между относительной частотой переключения определенного Сн, а именно IgG3 > IgG2 >» IgGl > IgA, и порядком генов Сн в ДНК (уЗ, yl, у2Ь, у2а, г и а). Возможно, у В-клеток, чувствительных к ЛПС, способность к переключению пропорционально уменьшается в направлении от 5'- к З'-концу хромосомы. В дальнейшем было высказано предположение о том, что несоответствие (если учитывать порядок расположения генов Сн) между низким содержанием IgGl по сравнению с IgG2 вызвано либо изначальной коммитированностью В-клеток экспрессировать определенные гены Сн, либо селективными регуляторными сигналами, поддерживающими клональную экспансию. Последнему предположению отдается предпочтение, так как в более ранних работах было показано, что ЛПС-активированные клетки, дающие в норме высокий IgG3- и низкий IgGl-ответ, в присутствии специфичных Т-хелперных сигналов могут быть индуцированы к высокому IgGl- и низкому IgGS-ответу [35].
