Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
Хотя связь между экспрессией изотипов и степенью зрелости или поверхностным изотипом В-клеток относительно ясна, вопрос о том, каким образом экспрессия изотипов связана с предположительно размножающимися линиями В-клеток, остается открытым. Несколько лет назад была обнаружена небольшая субпопуляция В-клеток, лишенных 1а. Такие клетки были способны продуцировать IgM, но не IgG (возможность синтеза IgA не проверялась) [24]. Видимо, это относительно незрелые клетки селезенки или костного мозга, что соответствует их экспрессируемому изотипическому потенциалу.
Вероятно, существуют линии В-клеток, способные отвечать на Т-незави-симые (Т-I), но не на Т-зависимые (Т-D) антигены. Действительно, лишь варьирующее число В-клеток несет рецепторы к данным митогенам (см. гл. 3). Как будет описано ниже, стимуляция Т-I в первую очередь приводит к IgM-ответу. Из-за этого создается впечатление, что Т-1-В-клетки способны продуцировать только IgM. Но, возможно, чувствительность к определенным митогенам свя-
зана не только с существованием различных клеток линий, но и со степенью зрелости В-клеток [25]. Более того, так называемые Т-I- и T-D-популяции В-клеток могут значительно перекрываться. В результате при стимуляции антигеном Т-D одна и та же В-клетка способна синтезировать множество изотипов антител. Безусловно, взаимосвязь между линиями В-клеток, отвечающими на антигены Т-I и Т-D, нуждается в дальнейшем изучении.
Наиболее удобной экспериментальной моделью для выявления отдельных линий В-клеток служат мыши GBA/N. В данном случае мутантная линия мышей CBA/N или самцы, принадлежащие к потомству гибридов Fx этой линии, характеризуются отсутствием субпопуляции В-клеток, несущих серию таких поверхностных маркеров, как Lyb3, Lyb5, Lyb7 и IAW39 [25, 26]. Поскольку мыши дефектных линий продуцируют относительно небольшие количества IgM и IgG3, можно считать: те линии В-клеток, которые имеются у этих мышей, относительно рестриктированы по способности к синтезу разных изотипов [27]. В настоящее время пока еще неясно, где именно проявляется эта изотипическая недостаточность — на уровне В-клеток или же на уровне каких-то имеющихся у этих мышей нарушений, способных оказывать влияние на стимуляцию и регуляцию В-клеток.
19.5. Кинетика появления изотипов при иммунном ответе: зависимость от порядка расположения генов 1д
Помимо степени зрелости В-клеток, принимающих участие в иммунном ответе, уровень экспрессии изотипов, возможно, определяется отчасти конфигурацией генов, кодирующих различные изотипы, внутри локуса генов тяжелых цепей. Ген CHil расположен на 5'-конце локуса генов тяжелых цепей и, как было давно обнаружено, первым изотипом, выявляющимся при иммунном ответе, является IgM. Действительно, изучение влияния анти-IgM на образование изотипов, а также на появление классов Ig в процессе онтогенеза и кинетику их появления после стимуляции антигеном показало, что IgM играют центральную роль в механизме переключения тяжелых цепей и все IgG- и IgA-продуцирующие клетки развиваются из IgM-секретирующих клеток [25]. Аналогичные данные позволили предположить, что IgG-продуцирующие клетки — предшественники IgA-синтезирующих клеток, хотя в многочисленных опытах было показано, что последовательные превращения IgM -* IgG -> IgA необязательны и что клетки, секретирующие IgA, могут возникать из IgM-предшественников независимо. Однако помимо того, что при иммунном ответе IgM появляются первыми, у нас мало оснований предполагать последовательное, заранее запрограммированное появление остальных изотипов. Пасанен и др. [28] при детальном анализе кинетики иммунного ответа на пневмококковый полисахарид типа III наблюдал появление на 3-й день секретирующих IgM бляшкообразующих клеток (БОК). На 4-й и 5-й день они секретировали одновременно IgM и либо IgGl, IgG2, либо IgA. На 7-й день большинство БОК секретировали лишь один из указанных классов антител. Аналогичным образом, используя тринитрофенил-фикол в качестве антигена для стимуляции бестимусных мышей, лишенных Т-клеток, Монжини и др. [29] не обнаружили дифференцированного появления каких бы то ни было подклассов IgG. Однако они отметили, что при внесении в экспериментальную систему Т-клеток максимальные титры IgGl, IgG2a, IgG2b и IgG3 наблюдались на несколько дней раньше, чем в контроле, в отсутствие Т-клеток. На основании этих данных
Монжини и др. высказали предположение о том, что Т-клетки могут, по-видимому, каким-то образом влиять на скорость дифференцировки в IgG-продуценты.
Опыты с использованием TD-клонирующих методов показали, что значительная часть антителопродуцирующих клонов секретирует множество изоти-лов. Интерпретация данных о кинетике появления различных изотипов внутри клона привела к тем же результатам: не было различий в появлении изотипов IgG, IgA или IgE. Конечно, эти данные не согласуются с моделью последовательного переключения с одной тяжелой цепи на другую в соответствии с порядком расположения генов в ДНК. Напротив, они более соответствуют такому механизму, при котором одна дочерняя клетка клона секретирует один класс Ig, в то время как другая может переключиться на синтез совершенно другого класса Ig [14, 30]. Однако, поскольку переключение генов Сн в направлении 5'-конца менее вероятно, в ходе иммунного ответа будет наблюдаться тенденция к появлению изотипов, кодируемых генами, расположенными в направлении 3'-конца.
