Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
Вероятно, наибольшая сложность, с которой сталкивается иммунная система,— это необходимость продуцировать и поддерживать необычайно разнообразный репертуар антител, способных распознавать все потенциально чужие антигены и в то же время селектированный таким образом, чтобы обеспечить отсутствие реакции на мириады собственных детерминант. Возможно, иммунная система решила проблему повышения эффективности использования своего тщательно отобранного репертуара антител, применяя его для выполнения множественных функций, что достигается путем создания вариабельного участка, состоящего из соответствующих вариабельных областей легкой и тяжелой цепей и соединенного с набором разных константных районов. Этот замечательный пример биологической экономии проявляется на клеточном уровне в том, что потомство каждого индивидуального предшественника может экспрессировать специфичный для клона уникальный вариабельный участок вместе с любым из множества изотипов, а на генетическом уровне — в сложной системе сплайсинга ДНК и РНК, а также в системе переключения (смотри гл. 8).
19.2. Предположения о моноклональном происхождении множественных изотипов
В настоящее время существуют две различные точки зрения на то, каким образом клетки начинают продуцировать определенный изотип (рис. 19.1). Одна из теорий (мультилинейная модель) предсказывает, что каждая индивидуальная В-клетка запрограммирована для образования определенного изотипа точно так же, как В-клетки запрограммированы на синтез определенного
Однолинейная модель
Рис. 19.1. Схематическое изображение двух возможных моделей, объясняющих запрограммированность В-клеток к данному изотипу. Однолинейная модель: В-клетки и их потомство плюрипотентны по способности экспрессировать изотип. Мультилинейная модель: В-клетки моно-потентны по способности экспрессировать изотип; изотипы при этом находятся под контролем множества клеточных линий, каждая из которых запрограммирована к определенному изотипу.
специфического вариабельного участка [6, 7]. В соответствии с этой моделью развитие В-клетки сопровождается ее коммитированностью к определенному классу без каких-либо внешних воздействий, таких, как стимуляция антигеном или Т-В-взаимодействия. В пользу этого предположения свидетельствует тот факт, что у некоторых видов развитие плода и новорожденного сопровождается последовательной экспрессией клеток, несущих на своей поверхности IgM, IgG и IgA и продуцирующих эти изотипы при стимуляции митогенами. Тем не менее в популяции зрелых В-клеток доминируют клетки, несущие IgM или IgM в сочетании с IgD, и менее 1—3% клеток экспрессируют любые другие изотипы Ig.
Мультилинейная модель
Противоположная точка зрения (однолинейная модель) состоит в том, что, несмотря на существование некоторых клеток, несущих изотипы, отличные от IgM или IgD, предназначенных для образования данного изотипа или изотипов, подавляющее большинство В-клеток плюрипотентно в плане способности их клонального потомства синтезировать различные изотипы. Таким образом, хотя каждая конкретная В-клетка и ее клональное потомство монопотентны относительно специфичности своего вариабельного участка (клонотипа), ограничений, касающихся потенциала изотипов, практически не существует, особенно у зрелых В-клеток. В ранних работах, лежащих в основе этой теории, были обнаружены миеломные белки, имеющие одинаковый вариабельный участок, но экспрессирующие его на двух различных изотипах тяжелых цепей [8]. Кроме того, в ряде исследований было показано, что изредка удается обнаружить индивидуальные бляшкообразующие клетки (БОК), способные экспрессировать антитела более чем одного изотипа [9]. Наиболее показательные эксперименты осуществлялись in vitro, с использованием метода селезеночных колоний (фокальных узелков) [10]. Этот метод позволяет анализировать антитела, синтезируемые клональным потомством отдельной изолированной, стимулированной антигеном В-клетки в культуре фрагментов селезенки. Такие культуры получают путем переноса лимитирующего количества В-клеток летально облученному реципиенту, примированному носителем. Примирование реципиента обеспечивает максимальную помощь Т-клеток при ответе донорских В-клеток. Через день селезенку реципиента удаляют и разрезают на кусочки в 1 мм, которые затем инкубируют в присутствии антигена. Поскольку число перенесенных донорских клеток подбирается таким образом, что каждый фрагмент или содержит только одну В-клетку, реагирующую на данный антиген, или совсем не содержит таких клеток, тест является клональным. Ответы, полученные этим способом, не только моноклональны по происхождению, но и обеспечивают максимальное количество антител, продуцируемых каждым клоном, и максимальную способность экспрессировать все изотипы Ig.
Эксперименты, проведенные с помощью этого метода, показали, что одна В-клетка при стимуляции антигеном в присутствии хелперных Т-клеток может дать потомство, синтезирующее антитела по крайней мере трех изотипов, обладавших каждый идентичным идиотипом вариабельного участка [11]. С помощью аналогичных опытов эти закономерности были распространены на некоторые другие антигенные системы. Очевидно, во многих случаях подавляющее большинство первичных В-клеток способно при стимуляции антигеном давать начало дочерним клеткам, которые будут продуцировать антитела как минимум двух изотипов, а возможно, и 6—7 [12]. Впоследствии было показано, что клонированные линии гибридом также в состоянии переключаться с одного изотипа на другой при сохранении одного и того же вариабельного участка [13].
