Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
I-Е заключается в том, что существуют зависимые от генов Ir системы иммунного ответа, в которых для ответа необходимо наличие «отвечающего» аллеля как в области I-А, так и в области I-Е. Наиболее исследованным случаем такого контроля является ответ на GLP [7]. Мыши C57BL/10 и ВЮ. А не дают ответа на GLP. Однако их гибриды Fx отвечают на GLP, что указывает на участие МНС обеих линий в формировании гена /г, определяющего иммунореактивность на этот антиген (табл. 16.7). Эти два гена первоначально были названы 1г-GLPa и Ir-GLP р [ген GLP в англоязычной литературе обозначается также GLd).— Ред.]. При картировании было показано, что у мышей ВЮ.А (5R)
имеются как Ir-GLPa, так и Ir-GLP$, а у мышей В10.А (4R) отсутствуют оба этих гена. Этот результат свидетельствует о том, что ген, который несет родительская линия В10.А (ген Ir-GLPa), картируется справа от субобласти I-А; более полное картирование показало, что этот ген локализуется в субобласти I-Е. Ген 1г, имеющийся у родительской линии BIO (Ir-GLPр), был картирован в областях I-А и К; в этом случае более тщательное картирование показало, что ген Ir-CLPf, локализован в субобласти I-А. Затем было установлено, что гибриды Fi мышей линии C57BL/10 (т. е. Ir-GLP а~ |5+) и мышей любой другой линии, которые несут функциональный ген Еа и экспрессируют цепь Еа, отвечают на GLP. Это строго коррелирует с формированием рестриктирующего элемента, необходимого для презентации GLP, а также с образованием молекул класса II, состоящих из цепи Ер и цепи Еа. Таким образом, жесткая согласованность образования данной молкулы класса II и экспрессии отвечающего фенотипа при ответе на GLP ясно указывает, что молекула класса II — продукт гена Jr.
Вероятно, самое убедительное доказательство того, что молекулы класса
II являются продуктами генов /г, следует из сравнения 1г-фенотипа мышей линии C57BL/6 и мутантной линии В6.С-Н-2Ьт12, полученной на основе мышей G57BL/6. Мутантные мыши не отвечают на такой антиген, как бычий инсулин, ответ на который у мышей C57BL/6 определяется геном /г субобласти I-A [381. Кроме этого, мутантные мыши характеризуются иммунореактивностью на poly-GT (L-глутаминовая кислота60, L-тирозин40), на который не отвечают мыши C57BL/6 [40]. Поскольку мутация, по-видимому, сводится к небольшому структурному изменению Ар-цепи, эти данные служат в высшей степени обоснованным доказательством идентичности продукта гена /г и молекулы класса II. Окончательное подтверждение этой идентичности следует ожидать из экспериментов по переносу генов, когда можно будет доказать, что введение клонированных генов молекул МНС класса II в столовую клетку или эмбрион приводит к переносу Ir-фенотипа, ассоциированного с молекулами МНС класса II.
Хотя экспериментальные данные здесь не приводятся, доказательства идентичности молекул МНС класса I и продуктов генов /г, картирующихся в областях К и D, столь же убедительны.
16.3. Механизмы действия генов It и их продуктов
16.3.1. Типы клеток, в которых экспрессируются гены /г
В ходе исследования генов /г и механизмов действия их продуктов центральное место занимал следующий вопрос: в каких клетках проявляется функция генов /г? В свете данных первоначальных работ о том, что все системы иммунного ответа, контролируемые генами 1г, зависят от активации Т-клеток, было вполне оправданно предположение о действии генов /г на уровне Т-клеток. Тот факт, что практически все Т-лимфоциты взаимодействуют с другими клетками в ходе Т-клеточного ответа, лежит в основе противоположной гипотезы
об экспрессии функции генов 1г на уровне клеток, взаимодействующих с Т-лим-фоцитами. Эта последняя гипотеза в настоящее время признана верной. Из данных об идентичности молекул МНС класса II и продуктов генов /г следует логичный вывод, что исследовать функцию генов 1г следует только у клеток, экспрессирующих молекулы МНС класса II. Как правило, покоящиеся МНС-рестриктированные антиген-реактивные Т-клетки не экспрессируют молекулы МНС класса II. В отличие от них антиген-презентирующие клетки (например,
макрофаги, дендритные клетки, клетки Лангерганса) и В-лимфоциты экспрессируют эти молекулы. Таким образом, можно было предположить, что гены /г функционируют в АПК и В-лимфоцитах.
Мы уже описали один эксперимент, который свидетельствует в пользу нашего предположения о функционировании генов /г в АПК. Активированные Т-клетки и длительно культивируемые Т-клеточные линии гибридов Fi (R X NR) можно стимулировать антигеном в присутствии АПК отвечающей родительской линии (R); антиген и АПК неотвечающей родительской линии (NR) не вызывают ответа (табл. 16.3). По нашему мнению, эти результаты означают, что отвечающие Т-клетки способны распознавать пару детерминант, состоящую из эпитопа антигена и гистотопа сингенной молекулы класса II отвечающего (R) гаплотипа; пара, состоящая из эпитопа антигена и гистотопа молекулы МНС неотвечающего (NR) гаплотипа, либо не распознается, либо вообще не образуется. Другими словами, этот результат заключается в том, что АПК от родительской линии R (в отличие от NR) могут стимулировать /r-ген-зависимый ответ активированных Т-клеток животных Fx (R X NR). Таким образом, АПК животных линий NR не обладают функциональной активностью, которая контролируется генами 1г.
