Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
Если молекулы МНС рассматривать в свете их возможной роли как молекул клеточных взаимодействий для различных субпопуляций Т-лимфоцитов, можно прийти к выводу, что биологическое значение феномена МНС-рестрикции невелико. Прежде всего Т-лимфоциты в норме распознают антиген только в окружении собственных молекул МНС. Когда в эксперименте исследуется способность Т-лимфоцитов распознавать антиген в окружении аллогенных молекул МНС, создается искусственная ситуация. Только отсутствие такого распознавания у Т-клеток говорит нам нечто важное о молекулах МНС. Они высоко полиморфны. Если задаться целью описать биологическую систему, в которой распознавание определенных молекул на клетке-мишени должно быть ассоци-
ированно с определенными субпопуляциями эффекторных клеток, то этого легко достичь с помощью набора рецептор-акцепторных (CI) молекул, которые неполиморфны у представителей данного вида. Возможно ли, что этот полиморфизм также имеет критическое значение для Т-клеточного распознавания молекул МНС?
Вопрос о причине полиморфизма МНС-молекул был поднят иммунологами уже много лет назад. Оценки числа стабильных аллелей (частота 0,01 или больше) локусов Н-2К и D у мышей достигают приблизительно 100. Очень мало других генетических локусов проявляют такой полиморфизм, да и те обычно обладают доминирующим аллелем, — например, для локуса Xdh дрозофилы частота общего аллеля составляет 0,3. Для локусов Н-2К и D, по данным типирования диких мышей, показатели частоты для различных аллелей варьировали от 0,003 до 0,14 со средним значением 0,035. Однако в случае исследования локального распределения аллелей Н-2 в малой части мировой популяции наблюдаются большие отклонения от среднего значения: обнаруживается много минорных аллелей и наблюдаются доминирующие аллели. Эти локальные флуктуации в пределах популяции могут быть следствием дрейфа генов и закрепления доминирующего аллеля. Тот факт, что полиморфизм оказывается стабильным на фоне этих флуктуаций, указывает на действие сильного давления отбора, направленного на поддержание разнообразия молекул МНС.
Как можно соотнести МНС-рестрикцию и эту тенденцию генетического полиморфизма? Теория, формировавшаяся в течение последних 15 лет, объясняет это следующим образом. Т-клеточный иммунитет первоначально возник для борьбы с внутриклеточными инфекционными агентами, такими, как вирусы или некоторые бактерии, подобные листерии. Для уничтожения этих организмов необходимо найти клетки, в которых они обитают, и либо разрушить эти клетки (цитотоксические Т-лимфоциты), либо активировать их (путем высвобождения лимфокинов из хелперных Т-лимфоцитов), так чтобы они оказались способны разрушать паразитов внутри себя. Чтобы добиться этого, иммунная система должна опознать чужеродный антиген, экспрессированный на поверхности инфицированных клеток, и не должна быть блокирована свободным антигеном, циркулирующим в крови. Это условие выполняется в результате формирования распознающей системы, в которой для активации Т-лимфоцитов и чужеродный антиген, и белок клеточной поверхности должны быть распознаны одновременно. Какой именно белок клеточной поверхности должен быть распознан, зависит от функции данной субпопуляции Т-лимфоцитов. В том случае, если эта система представлена неполиморфными белками в качестве молекул клеточных взаимодействий, возникает следующая проблема. Для исключения неспецифической реакции на белки клеточных взаимодействий (CI) антиген-специфический компонент Т-клеточной распознающей структуры должен быть толерантным к белкам CI и не должен распознавать других белков клеточной поверхности в ассоциации с молекулами CI. Тогда любой инфекционный агент, способный имитировать структуру молекул CI или другие собственные антигены организма в ассоциации с ними, может остаться нераспознанным и убить хозяина. Единственное решение этой проблемы — при условии сохранения той же распознающей системы на поверхности клетки — заключается в многообразии молекул клеточных взаимодействий. Таким образом, только некоторые представители вида окажутся чувствительными к любому инфекционному агенту, который может имитировать определенную молекулу МНС и ассоциироваться с другими собственными антигенами организма. Эта схема, хотя и чисто умозрительная, дает читателю почву для размышлений о том, почему полиморфные молекулы МНС выполняют роль рестриктирующих элементов.
15.12. Эволюция МНС
Ранние оценки скорости мутирования локусов Н-2К и H-2D мышей указывали на очень высокую частоту мутаций этих генов. Для гена Кь, например, она составляет приблизительно »10~4. Однако современный структурный анализ на уровне белков и нуклеиновых кислот показал, что многие из этих вариантов возникли не в результате точковой мутации, а, вероятно, вследствие реципрокной рекомбинации или конверсии генов в пределах семейства гомологичных генов, которые включают в себя последовательности, кодирующие молекулы МНС класса I (см. гл. 14). Можно ожидать, что этот механизм играет ключевую роль в формировании разнообразия молекул МНС в пределах вида и приводит к значительным межвидовым различиям. Действительно, в пределах вида аллельные варианты представляют сумму определенного числа генетических событий, которые определяют лишь 80% гомологии на уровне белковой последовательности. Удивительно, однако, что некоторые имеющиеся данные свидетельствуют о высокой эволюционной консервативности молекул МНС. Например, линия мышей BlO.MOLl, конгенная линии ВЮ, была получена Кляйном и Фигуероа [85] в результате переноса локуса МНС от мышей подвида Mus musculus mollosinus на базовый генотип (генетическую основу) мышей C57BL/10 с помощью ряда скрещиваний. Серологический анализ аллельных продуктов показал, что продукты области К и субобласти I-А идентичны продуктам аллеля к инбредной линии B10.BR подвида мышей Mus musculus mollosinus. Эти два подвида, по данным рестрикционного картирования их ДНК, дивергировали приблизительно от 1 до 2,5 млн. лет назад. Другим примером может служить перекрестная межвидовая серологическая реактивность антител к молекулам МНС класса II. Как сообщалось, мышиные антитела против 1а взаимодействуют с молекулами МНС класса II человека (DR). Такие проявления эволюционного консерватизма на фоне быстрого механизма генетической диверсификации указывают на то, что на МНС действует сильное давление отбора. Это в первую очередь влияние инфекционных организмов, которое обсуждалось в предыдущем разделе.
