Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
15.11. Почему распознаются молекулы МНС
Когда было установлено, что Т-лимфоциты распознают не только антиген, но и молекулы МНС, возник очевидный вопрос: почему они узнают молекулы МНС? Исчерпывающего ответа на этот вопрос пока еще нет. Одно из возможных объяснений было предложено Лэнгманом [82]. Оно заключается в том, что эти молекулы участвуют в передаче и(или) приеме сигнала клеткой. Исходная концепция Лэнгмана [82], рассматривающая распознавание цитотоксических Т-лимфоцитов, постулирует, что молекулы МНС класса I связаны с другой молекулой, называемой акцептором, которая принимает литический сигнал цито-токсической Т-клетки. Однако молекулы МНС класса I сами способны передавать такой сигнал, поскольку, как мы сейчас знаем, они представляют собой трансмембранные белки (см. гл. 14). Аналогично этому Кон и Эпштейн [83] предположили, что Т-клетки при МНС-рестриктированных взаимодействиях с В-лимфоцитами передают хелперный сигнал через молекулы МНС класса II. В модели двух активационных сигналов В-клетки принимают первый сигнал, когда антиген связывается с иммуноглобулиновым рецептором. Затем Т-клетки обеспечивают передачу второго сигнала через молекулы МНС класса II, когда Т-клетки сочетанно распознают антиген и молекулы МНС класса II на поверхности В-лимфоцита. Согласно такой модели, антиген служит мостиком для создания контакта эффекторной Т-клетки и В-лимфоцита соответствующей специфичности. Если антиген обладает уникальной структурой без повторяющихся детерминант (как, например, мономерный белок), то Т-клеточный рецептор вынужденно будет распознавать антигенные детерминанты, отличные от распознаваемых В-лимфоцитами.
В случае взаимодействий макрофагов и Т-клеток картина оказывается более сложной. Хотя установлено, что активированные Т-клетки индуцируют МНС-рестриктированное образование макрофагами активатора плазминогена, обычно иммунологи, — наоборот, изучают активацию покоящихся Т-лимфоцитов нагруженными антигеном макрофагами. При этом активационном событии информация в какой-то момент должна идти от макрофага к Т-лимфоциту. Простая модель, обсуждавшаяся в литературе, отводит молекулам МНС функцию переносчика сигнала от Т-клеток к их мишеням (рис. 15.22). Вначале происхо-
дит распознавание Т-клеточным рецептором антигена и молекул МНС класса II на поверхности макрофага. Это приводит к двум последующим событиям: 1) происходит передача макрофагам сигнала через молекулы МНС класса II, что-в свою очередь приводит к образованию и(или) высвобождению такого активирующего Т-лимфоциты фактора, как интерлейкин 1; 2) происходит передача I сигнала Т-клетке через рецепторную молекулу, что делает Т-клетку восприимчивой к действию интерлейкина 1 (т. е. приводит к образованию рецепторов к интерлейкину 1) или дополняет активирующее действие интерлейкина 1 наТ-клетку (в модели, постулирующей наличие двух сигналов). Согласно этой: модели, все клетки, несущие молекулы МНС класса II, могут получать информацию от Т-лимфоцитов, но только субпопуляция, способная отвечать образованием интерлейкина 1, функционирует как АПК. Очевидно, можно представить
• Рис. 15.22. Модели, объясняющие роль
I молекул МНС класса II в активации В-
I и Т-лимфоцитов.
и более сложные модели, в которых сигнал передается через молекулы МНС. в обоих направлениях, однако пока еще мы не располагаем достаточным коли-I чеством экспериментальных данных для рассмотрения таких вариантов.
i; В первоначальной модели передачи сигнала каждый класс молекул МНС-
рассматривался как переносчик определенного сигнала. В этом случае В-лим-фоцит, например, получает хелперный сигнал через свои молекулы МНС класса II, а литический сигнал от цитотоксической Т-клетки — через молекулы класса I. Эта двойственность структуры и функции молекул МНС всегда выяв-I лялась при изучении антиген-специфических Т-лимфоцитов. Однако дальней-
1 шие экспериментальные наблюдения показали, что можно генерировать цито-
I токсические Т-лимфоциты к аллогенным молекулам МНС класса II, а хелпер-
ные Т-клетки — против аллогенных молекул МНС класса I. Другими словами,. ’ любая эффекторная функция, хелперная или цитотоксическая, может осуще-
' ствляться через любые MHC-молекулы (или же ассоциирована с двумя типами
молекул-акцепторов сигнала). Таким образом, передача сигнала может быть-вырожденной и, следовательно, не может служить единственным обстоятельством, обусловливающим рестрикцию Т-клеток но молекулам МНС.
Ключ к раскрытию этой загадки, вероятно, заключается в различии между антигеном-мишенью и рестриктирующим элементом. Цитотоксические Т-лимфоциты способны распознавать ряд молекул МНС на аллогенных клетках. Так, например, цитотоксические Т-клетки мышей линии А могут распознавать молекулы Qa2b на поверхности лимфоцитов мышей линии В. Однако пока еще никому не удалось показать, что цитотоксические Т-лимфоциты линии А когда-либо узнают чужеродные антигены, такие, как вирусы, в ассоциации с молекулой Qa2“. Другими словами, молекулы Qa2 могут служить акцепторами цито-токсического сигнала, но не функциональными рестриктирующими элементами. Единственные у мышей молекулы МНС класса I, рестриктирующая функция которых установлена, кодируются в областях Н-2К, H-2D и H-2L. Для молекул МНС класса II — это субобласти I-А, I-Е и /-/. Как только мы рассматриваем молекулы МНС с точки зрения распознавания «своего» (как ре-«триктирующие элементы), сразу выявляется очевидное различие между молекулами класса I и II. Цитотоксические Т-лимфоциты распознают антиген только в ассоциации с молекулами МНС класса I, а хелперные и пролиферирующие Т-лимфоциты — только в ассоциации с молекулами МНС класса II. Это различие наводит на мысль, что молекулы МНС играют роль молекул клеточных взаимодействий или опознавательных знаков для Т-лимфоцитов и что каждый класс молекул «обслуживает» определенную субпопуляцию клеток. В таком ¦случае должен существовать некий механизм, с помощью которого Т-клетки •с данной функцией приобретают способность распознавать определенный класс молекул МНС. Такой этап дифференцировки Кон и Лэнгман [84] назвали «установлением связи между рестрикцией и функцией». Ими же было постулировано, ’что это происходит в тимусе в отсутствие антигена. Эта модель объясняет биологические основы онтогенетического формирования МНС-рестрикции. Разпые рестриктирующие элементы должны распознаваться разными рецепторами Т-лимфоцитов с различной функцией. Такое условие проще всего выполняется в случае существования в тимусе индукторных клеток двух типов: одни экспрессируют молекулы МНС только класса I, а другие — только класса II. Любой незрелый Т-лимфоцит, способный связываться с молекулами класса I, получает дифференцировочный сигнал от одной индукторной клетки, что направляет его по пути дифференцировки цитотоксических Т-лимфоцитов. Аналогично любой незрелый Т-лимфоцит, способный связываться с молекулами МНС класса II, получает дифференцировочный сигнал от другой индукторной клетки, который направляет клетку далее по пути дифференцировки Т-хелперов. В отличие от этого при описании МНС-рестрикции в строгой модели первичной иммунизации («примирования») необходимо постулировать генетическую зависимость специфичности рецептора и функции Т-клетки. Иными словами, экспрессия генов, кодирующих структуры, подобные V-области, со специфичностью к молекулам МНС класса I, должна быть связана с экспрессией продуктов генов, ответственных за формирование фенотипа цитотоксической Т-клетки.
