Молекулярные механизмы морфогенеза - Банников Г.А.
Скачать (прямая ссылка):
В последние годы открыты гуморальные факторы, вызывающие эпителиально-мезенхимальную трансформацию некоторых типов клеток в культуре ткани. Одна из таких молекул - разъединяющий фактор (scatter factor) - секретирует-ся фибробластоподобными клетками, в основном эмбрионального происхождения, а также их неопластически трансформированными потомками, и способна морфологически трансформировать различные культивируемые эпителии в мезенхимоподобные клетки [224, 605]. Сходный или идентичный фактор вырабатывается гладкомышечными клетками артерий [522]. Примечательно, что разъединяющий фактор индуцирует эпителиально-мезенхимальный переход в культзре -с тинно эпителиальных дифференцированных клеток, включая эпителий молочной железы и кератиноциты, и при этом не оказывает никакого влияния на размножение этих клеток [60S]. В присутствии разъединяющего фактора сосДИ**' между эпителиальными клетками разрушаются, клет * нее распластываются на подложке, на их сво одн^ _
возникают псевдоподии, и они передвигаотся ха е„но
случайном направлении. Поскольку такие клетки
мигрируют по градиенту концентрации разъединяющего фактора, ясно, что миграция не является побочным эффектом, по этот фа к то р способен непосредственно увеличивать подвижность клеток 1б04]. Фибробласты, независимо от того, вырабатывают ли они разъединяющий фактор, не чувствительны к его действию.
Независимо от разъединяющего фактора выделены еще два белка, обладающие сходной биохимической активностью, но действующие как аутокринные стимуляторы. Это - фактор, стимулирующий миграцию (MSF) и аутокринный фактор подвижности (AM F). Фактор MSF вырабатывается фибро-бластами плодов человека, но не фибробластами взрослых индивидов (555) и заставляет клетки-продуценты много быстрее мигрировать в трехмерный коллагеновый гель. Интересно, что этот же фактор вырабатывают фибробласты из стромы эпителиальных опухолей, фибробласты 90% больных семейным раком молочной железы и даже фибробласты 50% прямых родственников таких больных [242]. Фактор AMF первоначально был очищен из культуральной среды конден-ционированной клетками меланомы человека (386], а затем из клеток карциномы молочной железы человека [15]. AMF вызывает увеличение подвижности некоторых линий фибро-бластных клеток* в том числе и по аутокринному механизму. Показано, что AMF резко усиливает процесс образования псевдоподий и что на мембране этих псевдоподий концентрируются рецепторы к фибронектину и ламинину [249]. Все три выделенных фактора являются белками с мол. массой 62,70 и 55 кД для» разъединяющего фактора, MSF и AMF, соответственно. Пока эти белки недостаточно охарактеризованы для того, чтобы сказать, представляют ли они одно семейство белков или не имеют структурного сходства, проявляя лишь сходную биологическую активность. Молекулярные механизмы действия этих факторов неизвестны.
По имеющимся сегодня данным, в некоторых случаях пусковым звеном в эпителиально-мезенхимальных превращениях может быть экспрессия молекул межклеточной адгезии. В разделе, посвященном этим молекулам, мы уже обсуждали опыты, в которых было показано, что экспрессия определенных ММА на мезенхимальных клетках приводит к их морфологической эпителизации, появлению между ними контакт-ш л структур адгезионного типа и реорганизации актинового скелета по эпителиальному типу (423, 439].
9639
Подавление межклеточной адгезии под действием антител к одной из ММА L-САМ, приводит к 'деэпителизации' и увеличению инвазивных свойств опухолевых клеток [35] Показано, что специфичность цитоплазматического домена ММА, ответственного за взаимодействие с цитоскелетом, играет ключевую роль в индукции организации эпителиодного пласта [440]. По всей вероятности, межклеточная адгезия посредством ММА обеспечивает возможность возникновения между клетками контактных структур адгезионного типа.
Межклеточные контактные структуры адгезионного типа являются аналогами фокальных контактов между клеткой и внеклеточным матриксом [63Т]: белковый состав цитоплазматической бляшки обеих структур очень сходен, а главное, и та и другая структура служат периферическими центрами организации актиновых филаментов. Отличаются эти структуры тем, что в качестве внеклеточного связывающего центра содержит либо внеклеточный домен интегрика, либо внеклеточный домен ММА, В эпителиальном пласте, объединенном адгезионными контактами, актин собран в подмем-бранные пучки, особенно мощные в зонах концентрации контактных структур, в мезенхимальных клетках - мощные пучки актиновых фибрилл, так называемые стресс-фибриллы, соединяют периферические фокальные контакты с актиновым кортексом центральной части тела клеток. Можно предположить, что между этими системами существует конкуренция: сильно развитая система межклеточных адгезионных контактов не совместима с развитой системой фокальных контактов и, наоборот, *растягивание' клетки на подложке посредством стресс-фибрилл и фокальных контактов препятствует образованию сети межклеточных адгезионных контактов, Если это предположение соответствует истине, то 'простейший" механизм эпителиально-мезенхимальной трансформации состоит в переходе от одной из упомянутых систем контактов к другой.
