Молекулярная биология, избранные разделы - Ашмарин И.П.
Скачать (прямая ссылка):
Мутагены со сложным механизмом действия. Из мутагенов со сложным механизмом действия особенный интерес представляют производные М-нитрозомочевины и N-нитрозогуани-дина, в частности,
jV-нитрозоэтилмочевина C2HS—N—С—NH2
NO l>
N, Л^'-нитрозо нитрогуанидин HN—С—NH
I II I
NO NH N02
Особенное значение в создании и исследовании этих интереснейших мутагенов имеют работы школы И. А. Раппопорта. Соединения такого типа в значительной мере изменили наши представления о предельной интенсивности мутагенеза,— они в десятки раз превышают по мутагенной активности классические точковые му-
тагены и излучения. Описаны эксперименты, в которых мутации охватывали практически все выжившие особи, причем некоторые из них несли более одной мутации (в целбм свыше 100% мутаций). В тоже время токсичностьЛ^нитрозозамещенныхсоединений в мутагенных дозах невелика. Наконец, для них характерна универсальность в отношении объекта действия. Пока можно отметить лишь одну особенность этих соединений, несколько затрудняющую широкое применение,— нестабильность при хранении и связанную с этим необходимость использовать препараты, хранившиеся после синтеза при отрицательных температурах непродолжительное время. Это можно объяснить их весьма высокой реакционной способностью. Поразительным, однако, является тот факт, что столь реакционноспособное соединение может проделать в организме или клетке путь к ДНК и системам ее синтеза, избежав связывания или разрушения при побочных взаимодействиях.
ЛЛнитрозозамещенные соединения вызывают мутации, весьма разнообразные по характеру, что обусловлено способностью сочетать разные механизмы действия: во-первых, они являются энергичными алкилирующими агентами; во-вторых, они вызывают дезаминирование оснований; в-третьих, описано карбомилирование ими оснований; в-четвертых, наконец, они способны нарушать процессы синтеза оснований и нуклеозидов. Такое богатство эффектов позволяет объяснить выдающиеся мутагенные свойства Af-нитрозозамещенных соединений, но оно опять-таки вступает в противоречие с низкой их токсичностью.
Таким образом, N-нитрозозамещенные соединения относятся к числу наиболее перспективных мутагенов. Можно также полагать, что выяснение механизмов, позволяющих понять противоречия между их высокой реакционной способностью, нестабильностью и обилием генетических эффектов, с одной стороны, и низкой токсичностью, а также высокой способностью проникать к ДНК через все барьеры клетки и организма, с другой стороны, позволит решить ряд принципиальных вопросов биохимии мутагенеза.
Соединения типа ICR-191. Мутагены этого типа сочетают в себе полициклические структуры, придающие им способность к интер-каляции, и группы, обеспечивающие алкилирующую активность. Поэтому они вызывают мутации «со сдвигом рамки» и мутации, характерные для алкилирующих агентов. В настоящее время получен и исследован целый ряд таких соединений, например:
’(СНг)з—NH • СН2 • СН2 ¦ С1 (СН2)2—NH • сна ¦ сна ¦ он
NH
NH
ICR-191
ICR-364 ОН
О NH—СН2 • СН2—N
Ч2Н5
S
СН2ОН
Г икантон
Уверенность в способности этих соединений вызывать мутации двух типов основана не только на особенностях структуры, но и результатах эксперимента (см., например, Hartman et al., 1971). Эффективность их очень высока применительно к весьма разнообразным объектам. Неслучайно их относят к супермутагенам. Мы не стали бы рассматривать их структуру столь подробно, если бы не то обстоятельство, что на примере этих соединений можно очень наглядно иллюстрировать важную особенность мутагенов вообще. Большое число открытых в течение последних десятилетий мутагенов может создать впечатление, что их поиск и синтез — относительно простая задача. Достаточно найти агент, обладающий способностью алкилировать основания или подвергать их окислительному дезаминированию, или интеркалировать в цепь ДНК и т. п., но в то же время малотоксичный для данного организма, и новый мутаген, казалось бы, готов. При этом не учитываются чрезвычайно многообразные, сложные и трудно предсказуемые взаимодействия, которые возможны на пути нового агента через клетку к ДНК хроматина или к системам синтеза оснований. Это позволяет понять, почему весьма незначительные модификации структуры могут оказать резкое влияние на мутагенную активность. В частности, замещение в гикантоне гидроксильной группировки на метильную (превращение в мирацил D, описываемый в главе II как ингибитор РНК-полимеразы) значительно снижает его мутагенную активность по отношению к ряду объектов (Hartman et al., 1971). Примеры такого рода далеко не единичны. Пожалуй, самым замечательным свойством наиболее эффективных мутагенов следует считать именно их способность миновать многочисленные «соблазны» реализации своей высокой реактивной активности на пути через клетку к ДНК (И. Л. Раппопорт, 1969).
