Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Биология -> Ашмарин И.П. -> "Молекулярная биология, избранные разделы" -> 38

Молекулярная биология, избранные разделы - Ашмарин И.П.

Ашмарин И.П. Молекулярная биология, избранные разделы — М.: Медицина, 1974. — 360 c.
Скачать (прямая ссылка): molekulyarnayabiologiya1974.djvu
Предыдущая << 1 .. 32 33 34 35 36 37 < 38 > 39 40 41 42 43 44 .. 164 >> Следующая

Особенно хорошо изучены антибиотик актиномицин D и его аналоги (Goldberg, Friedman, 1971; Sobell, Jain, 1972). Он связы-
Sarc
L-pro-D-val¦
¦L-meval
О
L — thr R
I I
CO CO
CH.
Актиномицин D
вается с участками ДНК, богатыми гуанином и особенно с теми, где чередуются остатки гуанина и цитозина, располагаясь в малой борозде биспиральной молекулы. Феноксазиновое кольцо актино-мицина внедряется между основаниями Г — Ц одной из цепей, причем особенно важную роль играет образование водородных связей между карбонильной группой антибиотика и гуанином. Циклическая пентапептидная группа в свою очередь образует Н-связи с остатком гуанина и (или) кислородными атомами фос-фодиэстерных мостиков комплементарной цепочки. В результате на пути движения, транслокации РНК-полимеразы образуется барьер. Непосредственно с РНК-полимеразой актиномицин не вза-
имодействует и не препятствует началу транскрипции. Поэтому возникают фрагменты РНК большего или меньшего размера в зависимости от того, насколько удален участок ДНК, связавший актиномицин, от начальной точки транскрипции. Особое сродство актиномицина D к участкам, богатым гуанином, приводит к четко выраженному подавлению синтеза рибосомальной РНК, гак как она характеризуется ГЦ-типом и относительно большой длиной цепи соответствующих цистронов. Эффект наступает при концентрациях антибиотика порядка 0,1—1 мкг/мл. Подавление синтеза мРНК, которая в животных тканях относится в среднем к АТ-типу, наступает при значительно больших концентрациях— 1—10 мкг/мл. Относительно невелико влияние актиномицина на синтез тРНК, которая, хотя и относится к ГЦ-типу, но относительно низкомолекулярна и в ряде случаев, видимо, «успевает» синтезироваться на матрице коротких участков ДНК, свободных от антибиотика. Кроме того, включение терминальных нуклеотидов в тРНК (Ц, Ц и А), происходящее, как указано выше, вне матрицы, не может тормозиться ядами транскрипции. Актиномицин D обладает некоторой избирательностью и в том отношении, что подавляет лишь ДНК-зависимые, но не РНК-зависимые полимеразы. Довольно высокая токсичность антибиотика крайне затрудняет использование его в лечебных целях — в качестве противоопухолевого агента. Однако в исследовательской практике он получил очень широкое распространение, так как в указанных концентрациях практически не влияет непосредственно на какие-либо процессы, кроме транскрипции, в то же время удобен в том отношении, что хорошо пройикает через клеточные мембраны.
Близок к актиномицину по действию мирацил D, полицикли-ческая структура которого представляет собой аналог фенокса-зина, где кислород замещен серой.
Способность ряда полицйклических соединений внедряться между плоскостями оснований ДНК, по-видимому, лежит в основе тормозящего действия на транскрипцию таких акридинов, как хинакрин, профлавин, акридиноранж и ряд других, а также производных хинолина — типа хлорокина. Хинакрин и хлорокин, широко известные как антималярийные агенты и иммунодепрессанты, уже рассматривались выше, ибо они обладают способностью подавлять редупликацию ДНК. Они менее специфичны, чем актиномицин D и, кроме того, подавляют синтез РНК менее полно и в больших концентрациях, чем актиномицин D (O’Brien et al., 1966). Профлавин и акридиноранж более интересны как мутагены и описаны подробно в главе V.
Сложные и разнообразные по структуре агенты типа этиди-умбромида, эхиномицина, афлатоксина, антрациклиновых- антибиотиков (дауномицина, ногаламицина и др.), оливомицина и хромомицина также содержат плоскостные циклические структуры и действуют подобно актиномицину D, блокируя матрицу. Для последнего показано также сродство к богатым гуанином участкам
ДНК (Goldberg, Friedman, 1971; Snyder et al., 1971). Некоторые из них малотоксичны и перспективны как противоопухолевые и антимикробные агенты. Этидиумбромид применяется при лечении трипаносомных заболеваний (Waring, 1968).
Непосредственно взаимодействует с РНК-полимеразой, а не с матрицей, мукополисахарид гепарин. Он предотвращает присоединение энзима к ДНК-матрице. Однако, если транскрипция уже началась, то гепарин оказывается неспособным ее остановить (Neuhoff et al., 1970; Walter et al., 1967).
о OH
CO—CH3
""OH
H
0
ch,o
\
/0-/ H3C \
\ H
H
H
\
H/
OH
H NHS
Дауномицин
СН,—
СНз
н нн он он
/н\/ \/
н о
н
/СНз
/О—\ он
/ \
сн
сн,—со—о-
/ он \
3 о о
\
л
>
сн,
Хромомицин А3
Прямо действует на РНК-полимеразу и антибиотик рифами-цин, а также его аналоги и близкий к нему стрептоварицин. Это чрезвычайно сложные соединения, в строении которых обращает на себя внимание очень обширная кольцевая структура, включающая нафтил как один из элементов.
Предыдущая << 1 .. 32 33 34 35 36 37 < 38 > 39 40 41 42 43 44 .. 164 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed