Молекулярная биология клетки - Албертс Б.
ISBN 5-03-001985-5
Скачать (прямая ссылка):
белков, синтезируемых в клетке-мишени. Как происходит их расщепление и
как образующиеся пептидные фрагменты достигают поверхности клетки, не
известно; неясно также, где эти фрагменты первоначально ассоциируются с
гликопротеинами МНС.
предполагать, что фрагменты вирусных белков могут попадать на поверхность
клетки и связываться там с молекулами МНС класса I.
Нетрудно себе представить, как может происходить расщепление вирусных
белков в инфицированных клетках, так как известно, что почти все
клеточные белки непрерывно разрушаются (разд. 8.2.4). Труднее понять, как
фрагменты вирусного нуклеопротеина попадают на поверхность клетки,
поскольку вирусные белки синтезируются на цитоплазматических рибосомах и
в обычных условиях не имеют доступа к полости эндоплазматического
ретикулума, где обычно начинают свой путь белки, предназначенные для
клеточной поверхности (разд. 8.1.4). Однако для узнавания Т-клетками
требуются, вероятно, очень небольшие количества антигена. Поэтому
случайный выход даже небольшой доли фрагментов нуклеопротеина на
клеточную поверхность может привести к образованию клетки-мишени, которую
мог бы узнать цитотоксический Т-лимфоцит.
18.6.9. Рентгеноструктурный анализ позволяет выявить антиген-
связывающий участок гликопротеина МНС класса I [40]
Понимание того, каким образом молекулы МНС представляют антиген Т-
клеткам, сильно продвинулось в L987 г., когда методом
рентгеноструктурного анализа была изучена трехмерная структура
гликопротеина МНС класса I человека. Как показано на рис. 18-53, А, этот
белок имеет единственный предполагаемый антиген-связывающий участок,
находящийся на одном из концов молекулы. Он состоит из глубокой бороздки
между двумя длинными а-спиралями, принадлежащими доменам "/ и а2;
основание бороздки образуют восемь тяжей P-структуры в составе тех же
доменов. Размеры бороздки - примерно 2.5 нм в ширину и 10 нм в длину.
Этого достаточно для того, чтобы разместить пептид из 10-20
аминокислотных остатков в зависимости от того, насколько плотно уложена
его цепь путем сворачивания или изгибания. Интересно, что в
кристаллизованном белке бороздка не была пустой: она содержала небольшую
молекулу неизвестного происхождения. Предполагают, что это пептид,
который очищается и кристаллизуется вместе с гликопротеином МНС (рис. 18-
53, Б). Эти данные заставляют заподозрить
270
Ан*й'гм<лм" "ьи - щая '-ч*'ЗД- в
* ВИДСЬОКУ 6 ВИД СВЕРХУ
Рис. 18-53. А. Структура гликопротеина МНС класса I человека, основанная
на данных рентгеноструктурного анализа кристаллов внеклеточной части
молекулы. Путем расщепления протеолитическим ферментом папаином
внеклеточная часть молекулы была отделена от трансмембранного сегмента.
Оба домена, расположенные ближе всего к плазматической мембране (а3- и
р2-микроглобулины), сходны с типичным доменом иммуноглобулинов (см. рис.
10-28. Б). Два домена, наиболее удаленные от мембраны (щ и а2), очень
сходны между собой и образуют в верхней части молекулы бороздку -
предполагаемый антиген-связывающий участок. Полагают, что молекулы МПС
класса II имеют весьма сходную структуру. Б. Вид сверху на предполагаемую
антиген-связывающую бороздку, содержащую небольшую молекул)' (вероятно,
пептид), которая очищалась вместе с белком МНС. Именно эта часть молекулы
МНС взаимодействует с Т-клеточным рецептором. (По P. J. Biorkman et al.,
Nature,
329, 506-512, 1987.)
в бороздке антиген-связывающий участок и указывают на то, что пептид,
будучи однажды связан с этим участком, диссоциирует очень медленно. В
пользу этого говорит и то, что фибробласты, короткое время
соприкасавшиеся с фрагментами нуклеопротеина вируса гриппа, не менее трех
дней остаются мишенями для цитотоксических Т-клеток, специфичных в
отношении этого вируса.
Полиморфные аминокислотные остатки гликопротеина МНС (т. е. те остатки,
которые варьируют в зависимости от аллельной формы молекул этого типа)
локализованы большей частью либо внутри бороздки, где они могли бы
связывать антиген, либо на ее краях, где были бы доступны для узнавания
рецепторами Т-клеток. Полагают, что вариабельность молекул МНС класса I-
результат отбора, приведшего к тому, что > них появилась способность
связывать и представлять множество различных пептидов вирусного
происхождения. Тем не менее продолжает удивлять то, что малое число
различных антиген-связыва-
271
ющих участков у молекул МНС класса 1 данного организма (максимум шесть у
человека) может связывать весьма разнообразные вирусные пептиды,
специфически узнаваемые Т-клетками. Еще более загадочны в этом отношении
гликопротеины МНС класса II, трехмерная структура которых, по-видимому,
очень сходна со структурой молекул класса I. Хотя у индивидуума
вырабатывается всего лишь примерно от 10 до 20 видов молекул класса II
(каждая со своим собственным антиген-связывающим участком), эти молекулы,
видимо, способны связывать практически неограниченное множество
чужеродных пептидов и представлять их Т-хелперам, которые играют решающую
