Биофизика познает рак - Акоев И.Г.
Скачать (прямая ссылка):
материалам по ЛДГ цыплят и свиней. Частота замен для разных аминокислот
была неодинаковой (от 0 до 54-67%) и не зависела от абсолютного
количества данной аминокислоты в молекуле фермента. Не зависела она и от
полярности или от характера заряда, от массы молекулы или числа кодонов.
Частота замен не зависела и от того, какими группами обусловлены
полярность и заряд аминокислоты. Например, цистеин, имеющий SH-группу,
заменялся у цыплят в 28% случаев, а у свиней совсем не заменялся.
Указанные замены не зависели от места расположений аминокислотного
остатка во вторичной структуре молеку-
105
лы фермента, от того, d наружной или внутренней части молекулы он
находился, в активном центре или в боковой ветви. Это указывает, что
посттрансляционные замены аминокислот при изменепии спектра изоферментов
не играли существенной роли. Причину замен следует искать или в ошибках
работы самой рибосомы, или в поступлении в рибосому измененной
информации, вносимой РНК, пли в обоих процессах одновременно.
Мы приводили данные, полученные при анализе аминокислотной
последовательности в двух изоферментах ЛДГ, соотношение количеств которых
очень закономерно сдвигается в ту или иную сторону в зависимости от
пролиферативной активности ткани. Ряд этих данных косвенно
свидетельствует о возможном участии (паряду с механизмом генетической
регуляции) в изменении аминокислотного состава белка и рибосомального
механизма ошибочного включения аминокислот, зависящего в основном только
от продолжительности экспонирования кодонов.
Новые косвенные доказательства в пользу существования рибосомальиого
механизма ошибочного включения аминокислот в полипептидную цепь мы
увидели и в соотношении замен аминокислот в двух изоформах ЛДГ в пределах
пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов или в переходе от одной группы
нуклеотидов к другой. Известно, что генетически обусловленные замены
легче осуществляются путем замены одного пуринового нуклеотида на другой
пуриновый нуклеотид (аденин^гуанин) или одного пиримидинового нуклеотида
на другой пиримидиновый нуклеотид [цитозин^тимидин (урацил)] и
значительно труднее замена пурина на пиримидин. Наш анализ изложенных
выше данных показал, что при переходе от ЛД1\ к ЛДГ5 цыплят замены
аминокислот соответствовали нуклеотидам внутри групп А^Г и Ц*=У в 27
случаях (32%) и переходам АГ^ЦУ в 61 случае (69%). Для ЛДГ свиней
примерно такая же картина: внутри А^Г и Ц^У в 20 случаях (25%) и переход
АГ^ЦУ в 60 случаях (75%). Эти данные также говорят в пользу механизма, не
связанного с генетической регуляцией.
Однако проявляемые в определенные временные отрезки модификации белка
могут быть связаны и со сдвигами в генетической регуляции, обусловленными
изменением локального гомеостаза в окружении молекулы ДНК и возникающей
ее нестабильностью. Процессы репрессии-депрессии определенных локусов
генома изме-
106
няются. Среди возможных механизмов генетических изменений не мутационной
природы М. М. Виленчик называет нарушения суперструктуры ДНК, увеличение
степени метилирования ДНК, некоторые энзиматические изменения метаболизма
и ионного гомеостаза. Локальный гомеостаз и значительные изменения
клеточного метаболизма происходят, как уже было показано, при ускоренном
клеточном размножении.
Для нас важно было обратить внимание на то, что длительное усиление
пролиферативной активности тканей и связанные с этим биохимические и
биофизические изменения могут независимо от их механизма закономерно
изменять структуру белка таким образом, что он в общем не теряет своих
основных специфических свойств, но может модифицировать их в определенной
мере и переходит в иную изоформу или антигенную группу. Вследствие этого
любые клеточные структуры, имеющие в своем составе модифицированные
белки, будут в какой-то степени изменять и свои свойства. Такие
несущественные нарушения структуры могут объяснить многие из
биофизических изменений, характерных для состояний активной пролиферации
и для случаев снижения эффективности межсистемных связей, о которых
говорилось и которые будут более детально рассмотрены далее. Изложенный
механизм ошибок синтеза белка позволяет попять и один из возможных
механизмов влияния пищи, в частности зависимого от нее фонда свободных
аминокислот в рибосомальном окружении в период сокращения времени
экспонирования кодонов. При равной вероятности близких по кодоновой
специфичности аминокислот ошибочно включиться в пептидную цепь белка
может прежде всего та аминокислота, концентрация которой была выше.
Таким образом, при усилении пролиферативной активности ткани изменяется
качественный и количественный состав изоферментных и антигенных спектров
белков во многих метаболических последовательностях. Нарушения
изоферментного спектра при стимуляции пролиферации в опухолях удобно
рассматривать па примере гепатом Морриса, от минимально отклоненных по
сравнению с нормальной печенью до наименее дифференцированных, со
