Биофизика познает рак - Акоев И.Г.
Скачать (прямая ссылка):
модельных систем.
Указанные случаи можно объяснить, по-видимому, только действием
генетической регуляции, изменением процессов экспрессии отдельных локусов
генома в связи с изменением ионного гомеостаза и pH в процессе усиления
пролиферативной активности ткани.
Каково соотношение различных механизмов (генетических и негепетических)
замен в аминокислотной последовательности различных изоформ белков - это
вопрос предстоящих исследований. Для нас важно, что независимо от
механизма таких замен сама возможность изменения изоформ белков в
зависимости от состояния рибосомального окружения (и, следовательно, от
пролиферативной активности ткани) дает возможность понять некоторые
молекулярные основы несущественных изменений белков, модифицирующих ряд
характеристик (спектр изоформ, антигенный спектр, термолабильность и т.
д.).
Основное внимание нами уделено аминокислотным изменениям белков,
происходящим в процессе самого рибосомального синтеза пептидной цепи при
сохранении в пределах норм и неизменными всех остальных звеньев сложной
последовательности производства функционирующего белка (от процесса
транскрипции необходимой информации с ДНК об аминокислотной
последовательности до исполнения молекулой белка присущей ей функции) .
Между тем нарушения в структуре белка могут происходить в результате
изменений в любом звепе этой цепи событий. В табл. 7 представлены
основные звенья этой цепи,
103
Тпблццп 7, Основные звенья цепи процессов производства функшонц-р.у^йшег"
бедна________
Процесс
Основное проявление
Зависимость от состояния пролиферативной активности ткани
Изменение структуры ДНК (мутация) Изменение функции ДНК (генная
регуляция)
Транскрипция ДНК
Созревание иРНК Транспорт иРНК из ядра в цитоплазму Рибосомальиый синтез
белка
Посттраысляционпые нзменепия структуры белка
Стойкая замена аминокислот
Временная замена аминокислот
Нарушение синтеза
белка
То же
Закономерная замена аминокислот Модификация аминокислот
Нет зависимости
Четная зависимость предполагается
Зависимость ожидается Тоже
Четкая зависимость доказана
Зависимость можно предполагать
Характер модификации структуры белка будет разным в зависимости от звепа,
внесшего изменения в белок. В случае изменений на уровне структурных
генов возникает мутация, следствием которой будет необратимая замена
аминокислоты в структуре белка. Однако весь приведенный экспериментальный
материал показал, что таких стойких и необратимых модификаций белка для
рассмотренных условий (когда нет еще генетических заболеваний) среди
массовых процессов обнаружить не удается, хотя они и не исключены
полностью.
Обращают на себя внимание массовые процессы временной и вполне
закономерной модификации белков, связанной с заменой одних аминокислот на
другие в зависимости от состояния пролиферативной активности ткани, что
приводит к определенному изменению спектра изоформ белков. Как показано в
этом разделе, такие изменения могут происходить по двум причинам:
1) вследствие изменения генетической регуляции процессов экспрессии
определенных локусов генома под влиянием эпигеномных изменений,
возникающих в связи с биохимическими и биофизическими изменениями в
ближайшем окружении ДНК (этот вопрос более подробно рассмотрен ниже).
Последнее может быть вызвано интенсификацией клеточного размножения;
104
2) вследствие ошибок рибосомального синтеза белка, т. е. ошибочного
включения и пептидную цепь аминокислот, близких по своей кодовой
специфичности, под влиянием биохимических и биофизических изменении в
ближайшем рнбосомалыюм окружении. Последнее может ускорять рибосомалышй
цикл, что может быть вызвано н усилением пролиферативной активности
ткани.
Внешние влияния на процессы транскрипции ДНК, созревания иРНК и транспорт
иРНК из ядра в цитоплазму могут искажать информацию, закодированную в
последовательности нуклеотидов, измепять их химическую структуру и
приводить к различного рода нарушениям синтеза белка. По-видимому, чаще
всего это приводит к прерыванию или прекращению синтеза белка с данной
молекулы иРНК. Важно, что это не приводит к массовому синтезу аномального
белка, хотя в очень ограниченных количествах, вероятно, возможен синтез
модифицированного белка, если измепение нуклеотида будет связано только с
его заменой на другой нормальный нуклеотид. Переход ткани в состояние
активной пролиферации с последующими биохимическими и биофизическими
изменениями будет способствовать увеличению вероятности таких процессов.
Существует еще один период формирования молекулы белка, во время которого
также возможны модификации его структуры. Это так называемые
посттрансляциониые изменения структуры белка. Для таких изменений важную
роль играют особенности аминокислот и место их локализации в молекуле.
С этой целью мы провели анализ частоты замен аминокислот в зависимости от
их основных особенностей (полярности, характера заряда, числа кодонов,
массового числа и др.). Эти данные относятся к уже указанным выше
