Биофизика познает рак - Акоев И.Г.
Скачать (прямая ссылка):
Далее необходимо проверить соответствие указанных замен аминокислот
большей вероятности триплетов определенных кислот при равновероятном
ошибочном чтении каждого из нуклеотидов триплета по указанным принципам.
Рассмотрим этот вопрос сначала на примере изолей-цнна, имеющего три
кодона (АУУ, АУЦ и АУА). При замене одного из нуклеотидов триплета
каждого кодона или при сдвиге рамки чтения их принципиально возможны 33
модификации и, следовательно, вероятность одной модификации составляет
0,33. Ожидаемая вероятность замен изолейцина на другие аминокислоты была
следующей: 0,15 - лейцин, 0,09 - валин, метионин, треонин,
серии и аспарагиновая кислота, 0,06 - фенилаланин, 0,03 - лизин, аргинин,
тирозин и гистидин. Реально при переходе ЛДГ) в ЛДГ5 нзолейцин заменялся
на лейцин в двух случаях и на валин - также в двух случаях. Других замен
не было. Следовательно, во всех четырех случаях действительно изолейцин
заменялся на те аминокислоты, которые п были предсказаны исходя из
законов стохастики перебора аминокислот.
Другой пример. Шестикодопный лейцин по принципу ошибки чтения одного из
нуклеотидов или сдвига рамки чтения теоретически может иметь 66
модификаций и вследствие этого заменяться на 14 других аминокислот.
Вероятность одной замены равна 0,015. Наиболее часто эта модификация
теоретически должна приводить к образованию кодонов четырех аминокислот:
валина, фенилаланина, изолепцина и пролина. Каждая из этих аминокислот
имеет ожидаемую вероятность заменить лейцин, равную 0,076 и 0,106.
Остальные десять аминокислот имеют значительно более низкую вероятность.
В реальных условиях при переходе от ЛДГ\ к ЛДГ5 лейцин заменялся 10 раз,
из них действительно - 8 раз на предсказанные аминокислоты: валин,
фенилаланин и изолейцин. Аналогичные закономерности прослежены для
валина, аланина, треонина и тирозина.
Следовательно, для многих заменяемых в М-форме ЛДГ цыпленка аминокислот
(при переходе к Н-форме) отмечается преимущественный захват тех
аминокислот, которые при равновероятном и равнозначном распределении
имеют более высокую ожидаемую вероятность заме-
101
нить аминокислоту в пептидной цепи. Эти примеры показывают, что
действительно при усилении пролиферативной активности ткани сдвиг в
изоферментном составе ЛДГ цыпленка, обусловленный изменением соотношения
М- и Н-форм белка, в значительной мере может происходить по принципу
случайной замены одного из пуклео'ги-дов или сдвига рамки чтения.
Аналогичные результаты были получены при анализе данных Ивентоффа и
соавторов об аминокислотной последовательности М- и Н-форм фермента. К
сожалению, мы не нашли аналогичных материалов для других видов животных и
других ферментов для утверждения об общебиологическом значении
обнаруженных явлений,: Необходимо продолжение такого анализа по мере
накопления новых данных.
Тем не менее проведенный анализ позволяет с определенным основанием
считать возможным для клетск млекопитающих тот механизм замен аминокислот
в изоформах белка, который был обнаружен в простейших бескле-точных
системах и который работает вне генетической регуляции и зависит от
пролиферативной активности ткани. Обоснованием такого заключения является
следующее.
1. Основное количество (72% и более) замен аминокислот в пептидной цепи
М- и Н-форм ЛДГ соответствует механизму неправильного чтепия одного из
нуклеотидов триплета кодонов аминокислот.
2. Существенное (в несколько раз) преобладание изменений первого
нуклеотида триплетов кодонов над изменениями третьего нуклеотида.
3. Существенное преобладание (в несколько раз) одио-иуклеотидных
изменений триплетов над двухнуклеотидными и сдвигом рамки чтения.
4. Стохастический характер ошибочно включаемых аминокислот, близких по
специфичности, т. е. чаще включаются те аминокислоты, которые имеют более
высокую ожидаемую вероятность их ошибочного включения при равновероятном
и равнозначном изменении одного из нуклеотидов триплета кодонов или
сдвиге рамки чтения.
5. Хорошее соответствие сдвигов спектра изоформ белков усилению
пролиферативной активности тканей и усилению синтеза белка, т. е. сдвиг
соотношений изоформ белка возникает во всех случаях стимуляции этих
процессов и восстанавливается, как только снимается стиму-ляционный
сигнал к пролиферации.
102
6. Зависимость частоты ошибочного включения аминокислот в пептидную цепь
в экспериментальной бесклеточной системе (т. е. вне генетической
регуляции) от влияния на рибосому ионного гомеостаза, pH и других
условий, изменяющих продолжительность одного цикла работы рибосомы и
продолжительность времени экспонирования кодонов (см. рис. 6).
7. Зависимость изменений внутриклеточных факторов (ионный гомеостаз, pH и
др.), способных влиять на рибосому, от скорости пролиферативной
активности тканей.
Однако следует сказать, что результаты приведенного выше анализа
изменений аминокислотной последовательности изоформ ЛДГ цыплят и свиней
выявили факты, не объяснимые механизмами, описанными для бесклеточных
