Биофизика познает рак - Акоев И.Г.
Скачать (прямая ссылка):
значение, возможно также выпадение промежуточных звеньев. Оно начинается
со снижения активности и содержания фермента, а затем приводит к
исчезновению последнего. Соответственно происходит упрощение состава
метаболитов и укорочение метаболического пути.
Клетка н связи с ускоренным размножением как бы освобождается от уже
ненужных метаболических реакции. Некоторые специализированные ферменты,
прнпн-
мающие участие в функции нормальных тканей (аргипа-за, каталаза,
цитохромоксидаза, цитохром с, эстераза и др.), в опухолях отсутствуют,
или их активность очень низка. Иными словами, нарушается или утрачивав
гея специфический ферментный профиль. Например, в митохондриях с
увеличением скорости роста гепатом Морриса появляется дефицит
моноаминоокендазы на внешней мембране, аденилатциклазы в межмембранном
пространстве и глутаматдегидрогеназы в матриксе. Аналогичные данные
получены и для нормальной печени, регенерирующей после частичной
гепатэктомии. Некоторые опухоли имеют митохондрии с недостатком одного
или двух компонентов дыхательной цепи с дефицитом ферментов клеток крови.
При редукции метаболизма в ускоренно размножающихся клетках в реакциях
катаболизма (распада) происходит снижение эффективности работы
метаболической цепи в целом. В реакциях анаболических (синтеза) в
условиях энергетического дефицита может происходить неполное завершение
последовательности реакций и (или) переход к "крупноблочному
строительству", т. е. утилизации высокомолекулярных недорасщепленных
субстратов. Сокращение этапов синтетических процессов наиболее вероятно в
условиях обостренной конкуренции за макроэр-гические соединения,
выработка которых может затрудняться падением общей продуктивности
митохондриального окислительного фосфорилнрования при редукции
митохондриального аппарата либо при внутритканевой гипоксии в далеко
зашедших пролиферативных состояниях.
Так, есть некоторые экспериментальные доказательства возможности
использования активно делящейся клеткой крупных блоков для синтеза ДНК.
Например, в опухолевых клетках по сравнению с нормальными в десятки раз
более активны ферментные системы, направляющие биосинтез нуклеотидов на
энергетически выгодные пути утилизации готовых пуриновых и пиримидиновых
оснований без предварительного их синтеза. Такой механизм может
обеспечить клетке повышенную скорость обновления нуклеиновых кислот
независимо от наличия простых предшественников энергоемкого синтеза
азотистых оснований (из глицина, аспартата, глутамина, формиата. рибозы).
В то же время "крупноблочное строительство" можег уменьшить эффективность
репарации ДНК и увеличить
81
накопление в ней ошибок. В быстро пролиферирующих тканях и опухолях низка
активность не только деполимераз нуклеиновых кислот, но и ряда
катаболических ферментов пиримидинового, пуринового и аминокислотного
обмена. Создаются условия для снижения субстратной специфичности
ферментов. Известны случаи замещения аминокислот в полипептидных цепях в
процессе их синтеза, вероятность которых с усилением пролиферации
нормальных клеток, как мы предполагаем, может повышаться.
Такие же замены аминокислот часто делают ферменты более чувствительными к
тепловой денатурации. При этом доля термолабильной фракции белков
возрастает. С другой стороны, термолабильная фракция ферментов обладает
спиженной субстратной специфичностью и реагирует с аналогами субстратов с
большей эффективностью, чем нормальные ферменты катализа.
Немногочисленные биофизические данные также свидетельствуют о
существенной роли нарушений содержания элементов кальция, хлора, меди,
йода, железа, магния, марганца, фосфора, калия, натрия, цинка и
соотношений их концентраций в процессах пролиферации и дифференцнровки и
опухолевой трансформации.
По мнению ряда ученых, ключевая роль в этом процессе принадлежит ионам
Mg2+. Удаление Mg2+ из среды инкубации сказывалось в торможении синтеза
ДНК, а снижение концентрации Са2+ действовало на синтез только при
одновременном четырехкратном уменьшении содержания Mg2+. Предполагается,
что роль кальция в регуляции деления клеток опосредована магнием.
В настоящее время наибольшее признание имеет точка зрения, согласно
которой модификация ферментов, участвующих в обмене циклических
мононуклеотидов, и внутриклеточная концентрация последних являются одними
из ранних реакций, связанных со стимулированием пролиферации или
дифференцнровки.
В различных нормальных и опухолевых клеточных популяциях и тканях
отмечается общая направленность изменения циклазных систем при увеличении
содержания пролиферирующих и дисдифференцированных клеток. Это увеличение
отношений цГМФ/цАМФ, гуанилатцик-лаза/аденилатциклаза, цГМФ-зависимые
протеинкина-зы/цАМФ-зависимые протеинкиназы.
В нормальных дифференцированных тканях взрослых животных активность
аденилатциклазной системы, как
82
правило, существенно превышает активность Гуанилат-циклазной. С
увеличением пролиферативной и особенно диСдифференцированной компонент
